Ultragenyx Pharmaceutical Inc. gab Daten bekannt, die zeigen, dass die Behandlung mit der AAV-Gentherapie UX111 (ABO-102) bei Patienten mit Sanfilippo-Syndrom Typ A (MPS IIIA) zu einer raschen und anhaltenden Verringerung der Heparansulfatkonzentration (HS) in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) führt und dass die anhaltende Verringerung der HS-Belastung in der CSF im Laufe der Zeit mit einer verbesserten langfristigen kognitiven Entwicklung korreliert ist. Diese Daten stammen aus der modifizierten Intention-to-Treat-Gruppe (mITT) der zulassungsrelevanten Transpher A-Studie (N=17). Die Ergebnisse dieser Studie sowie die zusätzlichen Daten aus der Langzeit-Follow-up-Studie für diese Probanden werden auf dem WORLDSymposium?

2024, dem 20. jährlichen Forschungstreffen, das vom 4. bis 9. Februar in San Diego stattfindet, vorgestellt. Nach der Behandlung mit UX111 (3x1013 vg/kg) sanken die Werte von CSF-HS bei allen Patienten innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung. 8 von 17 Patienten in der mITT-Gruppe, die 24 Monate nach der Behandlung erreicht hatten, erreichten eine durchschnittliche prozentuale Verringerung gegenüber dem Ausgangswert von 51% (p < 0,0001).

Eine alternative Möglichkeit zur Bewertung von Liquor-HS besteht darin, die Verringerung der Liquor-HS-Belastung im Laufe der Zeit nach der Verabreichung von UX111 anhand der zeitnormalisierten Fläche unter der Kurve (AUC) zu betrachten. Die 17 Patienten in der mITT-Gruppe hatten eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten (Bereich = 11,3-60 Monate). Unter Verwendung der zeitnormalisierten AUC ergab sich eine mittlere Verringerung der HS-Exposition im Liquor um 63% (p < 0,0001).

Diese Art der Analyse berücksichtigt alle zum Zeitpunkt des Datenschnitts (August 2023) verfügbaren Verringerungen des Liquor-HS nach der Basislinie und ermöglicht eine robuste Quantifizierung des Behandlungseffekts von UX111 auf die Verringerung der toxischen Liquor-HS-Exposition im Laufe der Zeit. Die kognitive Funktion wurde anhand der kognitiven Rohwerte nach Bayley-III (BSITD-IIID) gemessen und eine geschätzte jährliche Veränderungsrate (EYC) wurde berechnet, um eine patientenspezifische Veränderungsrate der kognitiven Rohwerte nach der Behandlung mit UX111 widerzuspiegeln. Zum Zeitpunkt des Cut-Offs der Daten zeigte die individuelle EYC bei den kognitiven Rohwerten eine positive Veränderungsrate, was entweder auf eine Stabilität oder einen Zuwachs gegenüber dem Ausgangswert bei 16 der 17 Patienten während des erwarteten Zeitfensters der Plateauphase bis zur Verschlechterung hinweist, das mit einem Alter von >30 Monaten definiert ist.

Es gab eine statistisch signifikante Korrelation zwischen der HS-Belastung im Liquor und dem EYC-Rohscore für kognitive Fähigkeiten, die mit und ohne Anpassung für das Alter beibehalten wurde, was zu einem Spearman's Rank Order Correlation Coefficient von -0,64 (p=0,0076) bzw. -0,72 (p=0,0011) führte. Konkret hatten 15 von 17 Patienten sowohl eine Verringerung der toxischen HS-Belastung im Liquor als auch eine Verbesserung der kognitiven Funktion. Die bisher am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Erhöhungen der Leberenzyme, und die meisten dieser Ereignisse waren leicht (Grad 1) oder mittelschwer (Grad 2) ausgeprägt.

Die einzige bisher gemeldete behandlungsbedingte Nebenwirkung = Grad 3 war eine erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), die sich wieder zurückbildete, was eine bekannte Wirkung der AAV-Gentherapie ist. In die Transpher A-Studie wurden 28 Patienten in 3 Dosis-Kohorten an 5 Standorten in 3 Ländern aufgenommen und behandelt. Die Hochdosis-Kohorte 3 (3x1013 vg/kg) besteht aus 22 Patienten, von denen 17 zur mITT-Gruppe gehören. Die mITT-Gruppe ist definiert als Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie entweder 0-2 Jahre alt waren oder älter als 2 Jahre und einen kognitiven Entwicklungsquotienten von 60 oder mehr aufwiesen.

Diese Patienten erhielten die höchste Dosis von UX111. Probanden, die die Transpher A-Studie abgeschlossen hatten, wurden eingeladen, sich für eine Langzeit-Folgestudie anzumelden. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung waren 15 der 17 Patienten mindestens 2,5 Jahre alt und 6 von 17 waren über fünf Jahre alt.

Die durchschnittliche Dauer der Nachbeobachtung nach der Behandlung betrug 29 Monate. Beide Studien werden fortgesetzt, und die Patienten werden nach der Behandlung mit UX111 noch mindestens 5 Jahre lang weiter beobachtet.