Third Harmonic Bio, Inc. kündigte seinen Produktkandidaten der nächsten Generation, THB335, an. Dabei handelt es sich um einen potenten, hochselektiven oralen niedermolekularen KIT-Inhibitor mit einem deutlich differenzierten Produktprofil im Vergleich zum Produktkandidaten der ersten Generation THB001 des Unternehmens. Third Harmonic plant die Einreichung eines IND-Antrags in den USA und den Beginn der klinischen Entwicklung von THB335 zur Behandlung von Mastzell-vermittelten Entzündungskrankheiten in der ersten Hälfte des Jahres 2024. Das Unternehmen gab auch die ersten Ergebnisse der klinischen Phase-1b-Studie mit THB001 zur Behandlung von chronischer induzierbarer Urtikaria bekannt, die im Dezember 2023 aufgrund der beobachteten Lebertransaminitis bei zwei von fünf Patienten abgebrochen wurde.

Die Ergebnisse belegen einen klinischen Nutzen bei vier der fünf Patienten, die trotz der vorzeitigen Beendigung der Studie ein teilweises oder vollständiges Ansprechen erreichten. Darüber hinaus teilte das Unternehmen vorläufige Ergebnisse umfangreicher Studien zu THB001 mit, die durchgeführt wurden, um den Mechanismus für die beobachtete Lebertoxizität zu identifizieren, der durch nicht-klinische toxikologische Studien nicht vorhergesagt wurde. Bei diesen eingehenden Studien wurde ein Stoffwechselweg identifiziert, der zur Bildung eines reaktiven Metaboliten als Zwischenprodukt führt.

Die Bildung reaktiver Metaboliten wurde bereits früher als mechanistische Grundlage für arzneimittelinduzierte Leberschäden in Betracht gezogen. Es wird angenommen, dass die in THB335 eingeführten strukturellen Veränderungen dieses Risiko mindern und die bisher durchgeführten Studien unterstützen das differenzierte Stoffwechselprofil. Die klinische Phase-1b-Studie mit THB001 bei chronisch induzierbarer Urtikaria war darauf ausgelegt, die vorläufige Sicherheit und Verträglichkeit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von drei Dosisstufen von THB001 über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen zu untersuchen.

Fünf Patienten wurden in die niedrigste geplante Dosiskohorte von 200 mg BID aufgenommen, bevor die Studie abgebrochen wurde. Der erste Patient schloss die 12-wöchige Behandlung ab; die nächsten beiden Patienten wurden in der achten Woche aufgrund einer beobachteten Lebertransaminitis aus der Studie genommen. Die beiden verbleibenden Patienten wurden in der dritten und vierten Woche von der Studie abgesetzt und gemäß dem Studienprotokoll auf Sicherheit überwacht.

Die unerwünschten Ereignisse (AEs) der Transaminitis wurden als mäßig eingestuft und waren in den Wochen 17 und 25 abgeklungen. Alle anderen unerwünschten Ereignisse wurden als leicht eingestuft und erwiesen sich als reversibel. Das Gesamtprofil der Nebenwirkungen, einschließlich leichter hämatologischer und haarfarbener Veränderungen, entsprach den bekannten zielgerichteten Wirkungen der KIT-Hemmung.

In der Studie wurde eine rasche und anhaltende Senkung der Serum-Tryptase, eines Serum-Biomarkers, der mit der Aktivierung von Mastzellen in Verbindung gebracht wird und mit dem klinischen Ansprechen in Urtikariastudien korreliert, beobachtet, mit einer durchschnittlichen Veränderung von 83,1% gegenüber dem Ausgangswert in der ersten Woche. Vier der fünf in der Studie behandelten Patienten erreichten trotz frühzeitiger Beendigung der Dosierung ein teilweises (n=2) oder vollständiges (n=2) Ansprechen auf die kritische Temperaturschwelle. Das Unternehmen plant, die vollständigen Ergebnisse der Studie im Laufe dieses Jahres auf einer wissenschaftlichen Konferenz vorzustellen.

THB335, der oral einzunehmende niedermolekulare Wildtyp-KIT-Inhibitor der nächsten Generation des Unternehmens, verfügt über das Wirkungs- und Selektivitätsprofil von THB001 mit strukturellen Modifikationen, die das Hepatoxizitätsrisiko vermindern und ein differenziertes metabolisches, Verteilungs- und physiochemisches Profil aufweisen sollen. Die wichtigsten Eigenschaften von THB335: Nanomolare Potenz gegen KIT Hohe Selektivität gegen die am engsten verwandten Kinasen, einschließlich PDGRF und CSF1R, gemessen durch biochemische Assays und bestätigt in Zelllinien-Vitalitätstests Keine Anzeichen für die Bildung reaktiver Metaboliten, wie sie bei THB001 beobachtet wurden Hohe orale Bioverfügbarkeit und metabolische Stabilität Verbesserte periphere Restriktion im Vergleich zu THB001 (geringere ZNS-Penetranz) Verbesserte Löslichkeit und Lipophilie im Vergleich zu THB001 Günstiges pharmakokinetisches Profil mit langer zirkulierender Halbwertszeit Das Unternehmen plant die Einreichung eines U.IND einzureichen und die klinischen Studien für THB335 in der ersten Hälfte des Jahres 2024 zu beginnen. Es wird erwartet, dass sich die Phase-2-Entwicklung zunächst auf die chronische spontane Urtikaria konzentrieren wird, wobei eine Ausweitung auf andere Mastzell-vermittelte entzündliche Erkrankungen geplant ist.