Third Harmonic Bio, Inc. gab bekannt, dass das Unternehmen die Entscheidung getroffen hat, die laufende Phase 1b-Studie mit dem Wirkstoffkandidaten THB001 abzubrechen, nachdem bei zwei Probanden der ersten Dosis-Kohorte von 200mg BID eine asymptomatische Lebertransaminitis beobachtet wurde. Das Unternehmen leitet nicht-klinische Studien ein, um den Mechanismus für die beobachtete Transaminitis zu klären, die weder durch umfangreiche GLP-Toxikologiestudien von THB001 vorhergesagt noch in der Phase-1a-Studie des Unternehmens beobachtet worden war. Parallel zur frühen klinischen Entwicklung von THB001 hat das Unternehmen umfangreiche Anstrengungen in der medizinischen Chemie unternommen, um chemisch unterschiedliche orale Wildtyp-KIT-Inhibitoren der nächsten Generation zu identifizieren, und hat mehrere Kandidatenmoleküle in explorative toxikologische Studien überführt.

Das Unternehmen beabsichtigt, im Jahr 2023 einen Entwicklungskandidaten aus diesem Programm zu nominieren. Die klinische Studie der Phase 1b bei chronisch induzierbarer Urtikaria diente der Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit, der Wirksamkeit und der Pharmakokinetik von drei Dosisstufen von THB001 über einen Zeitraum von 12 Wochen. Fünf Probanden wurden in die erste Dosis-Kohorte von 200 mg BID aufgenommen.

Der erste Proband beendete die gesamte 12-wöchige Behandlungsdauer ohne Anzeichen oder Symptome einer Lebertoxizität. Beim zweiten und dritten Probanden traten bei den Studienbesuchen in Woche 8 erhöhte Alanin- (ALT) und Aspartat-Transaminasen (AST) auf, woraufhin die Behandlung bei beiden Probanden abgebrochen wurde. Alle anderen Labor- und Diagnosemessungen haben bei beiden Probanden keine Veränderung der Leberfunktion ergeben und beide Probanden sind klinisch asymptomatisch.

Es wurden keine alternativen Ursachen für die Transaminitis festgestellt und die Probanden werden weiterhin engmaschig überwacht. Die Verabreichung an den vierten und fünften Probanden wurde vom Unternehmen in Woche 4 bzw. 2 der Verabreichung gestoppt, und keiner dieser Probanden hat bis heute Anzeichen oder Symptome einer Lebertoxizität. Die klinische Nachbeobachtung der fünf eingeschlossenen Probanden wird gemäß dem Protokoll fortgesetzt, es werden jedoch keine weiteren Probanden in die Studie aufgenommen.

Vorläufige Analysen zeigen Hinweise auf eine pharmakodynamische und klinische Aktivität bei der 200mg BID-Dosis. Das Unternehmen plant, den vollständigen Datensatz der fünf eingeschlossenen Probanden auf einer bevorstehenden wissenschaftlichen Konferenz zu präsentieren und Anfang 2023 ein Update zur allgemeinen Unternehmensstrategie und zum Ausblick zu geben.