Sangamo Therapeutics, Inc. gab aktualisierte vorläufige Daten der klinischen Phase 1/2 STAAR-Studie bekannt, in der Isaralgagene Civaparvovec oder ST-920, ein eigener Gentherapie-Produktkandidat für die Behandlung der Fabry-Krankheit, untersucht wird. In dem bisher bekannten klinischen Gentherapieprogramm bei Morbus Fabry zeigen die Daten von 24 Patienten zum Stichtag weiterhin dauerhafte Sicherheits- und vorläufige Wirksamkeitsdaten, die das Potenzial von isaralgagene civaparvovec als Einzeldosis-Behandlungsoption für Morbus Fabry weiter unterstreichen. Aktualisierte Ergebnisse der Phase 1/2 STAAR-Studie: Zum Stichtag 19. September 2023 waren 24 Patienten behandelt worden; zum Zeitpunkt der Behandlung waren 13 (54%) auf ERT und 10 (42%) hatten bei Studienbeginn eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung.

Sicherheit: Isaralgagene civaparvovec war weiterhin allgemein gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Pyrexie, Kopfschmerzen, COVID-19, Müdigkeit und Nasopharyngitis (mehrheitlich Grad 1/2, mit einer Pyrexie Grad 3). Es traten keine LFT-Erhöhungen nach der Verabreichung auf, die Steroide erforderten.

Es wurden keine prophylaktischen Steroide oder andere immunmodulatorische Wirkstoffe verabreicht, wie im Protokoll vorgesehen. Wirksamkeit (alle behandelten Patienten): Bei Patienten, die in der Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsphase behandelt wurden, wurde bei dem am längsten behandelten Patienten eine anhaltende, erhöhte Expression von ?-Gal A-Aktivität für bis zu drei Jahre beobachtet. Die ERT-naiven oder pseudo-naiven Patienten, die die Dosis (2,63 x 1013) erhielten, zeigten bis zu fast 500 Tage lang eine anhaltende supraphysiologische ?-Gal A-Aktivität, wobei die Verringerung der Plasmaglobotriaosylsphingosin (Lyso-Gb3)-Spiegel bei den Patienten mit den Ausgangswerten beobachtet wurde.

Alle 12 Patienten, die die Studie mit einer ERT begannen und anschließend von der ERT abgesetzt wurden, waren zum Stichtag 19. September 2023 von der ERT abgesetzt. 11 dieser Patienten wiesen weiterhin supraphysiologische Werte der -Gal A-Aktivität auf, bei dem am längsten behandelten Patienten bis zu 19 Monate lang, bei einem Patienten blieben die Werte physiologisch. Bei den acht ERT-behandelten Patienten, die die Dosis (2,63 x 1013) erhielten, blieben die Lyso-Gb3-Plasmaspiegel nach Absetzen der ERT bis zu einem Jahr lang stabil.

Die fortschreitende Beeinträchtigung der Organe im Zusammenhang mit der Immunogenität bleibt ein Problem bei der ERT. Sieben Patienten wiesen zu Beginn der Behandlung messbare Titer von Gesamtantikörpern (Ab) oder neutralisierenden Antikörpern (Nab) gegen ?-Gal A auf, die mit der ERT in Verbindung stehen. Nach der Verabreichung sanken die Gesamt-AB- oder NAb-Titer bei allen sieben Patienten deutlich ab und waren bei fünf bzw. 71% der Patienten nicht mehr nachweisbar.

Isaralgagene civaparvovec induzierte keine Anti-?-Gal A-Antikörper bei seronegativen Patienten. Wirksamkeit (13 Patienten, die seit 12 Monaten oder länger beobachtet wurden): Die Nierenfunktion blieb stabil, was sich in einer mittleren annualisierten Steigung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von -0,915 ml/min/1,73 m2/Jahr zeigte. Statistisch signifikante Verbesserungen des Schweregrads der Erkrankung wurden im altersbereinigten FOS-MSSI-Score (Fabry Outcome Survey adaptation of the Mainz Severity Score Index) in Woche 52 festgestellt (p=0,0269).

Vier Patienten verbesserten in Woche 52 ihre gesamte FOS-MSSI-Krankheitskategorie (z.B. Verbesserung der Fabry-Krankheit von 'Moderat' auf 'Mild' im Vergleich zu ihrer Ausgangskategorie). Drei dieser Patienten hatten zu Beginn der Studie eine ERT-Therapie erhalten, was den potenziellen klinischen Nutzen von Isaralgagene Civaparvovec gegenüber der derzeit zugelassenen Standardtherapie belegt. Es wurden signifikante Verbesserungen in den Short Form-36 (SF-36) QoL-Scores berichtet, mit mittleren Veränderungen in den Scores für die allgemeine Gesundheit und die körperliche Komponente von 10,5 (p=0,0158) bzw. 4,395 (p=0,0140) in Woche 52.

Eine Veränderung von 3 bis 5 Punkten bei einem beliebigen SF-36-Score ist der minimal klinisch wichtige Unterschied. Signifikante Verbesserungen auf der gastrointestinalen Symptombewertungsskala (GSRS) im Vergleich zum Ausgangswert wurden ebenfalls in Woche 52 festgestellt (p=0,0226). Insgesamt sind diese Daten nach Ansicht des Unternehmens ein Beleg für das Potenzial von Isaralgagene Civaparvovec als vielversprechende neue Behandlungsoption für bereits behandelte und unbehandelte Patienten mit Morbus Fabry.

Seit dem Stichtag 19. September 2023 wurden in der Expansionsphase vier weitere Patienten behandelt, so dass die Gesamtzahl der behandelten Patienten 28 beträgt, und ein weiterer Patient wurde von der ERT abgesetzt. Alle 13 Patienten, die von der ERT abgesetzt wurden, sind seit dem 5. Februar 2024 von der ERT abgesetzt. Screening und Rekrutierung sind in der Phase 1/2 STAAR-Studie abgeschlossen und die Dosierung der verbleibenden Patienten wird für die erste Hälfte des Jahres 2024 erwartet.

Das Unternehmen schiebt zusätzliche Investitionen in die Planung einer Zulassungsstudie auf, bis eine Kooperationspartnerschaft oder eine Finanzierung gesichert ist. Die Gespräche mit der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA und anderen Gesundheitsbehörden über den Weg zur Zulassung werden fortgesetzt. Darüber hinaus werden auf dem WorldSymposiumTM in einem weiteren Vortrag und einer Posterpräsentation pharmakologische und sicherheitsrelevante Daten aus der nichtklinischen Arbeit des Unternehmens für isaralgagene civaparvovec vorgestellt.

Die Daten belegen eine supraphysiologische Plasma- und Leber-?-Gal A-Aktivität in Mausmodellen, was die klinische Dosierung in Phase 1/2 und möglicherweise Phase 3 unterstützt.