Oncorus, Inc. gab die Präsentation von präklinischen Daten für ONCR-719 in einem Poster auf der Jahrestagung 2022 der Society for Neuro-Oncology (SNO) bekannt, die vom 17. bis 20. November 2022 in Tampa, Florida, stattfindet. ONCR-719 ist ein neuartiger, bewaffneter onkolytischer HSV-1-Vektor, der mit gezieltem Eintritt über EGFR/EGFRvIII entwickelt wurde und vier immunmodulatorische Nutzlasten exprimiert, die die immunsuppressive Mikroumgebung des GBM umkehren sollen. Darüber hinaus wurde ONCR-719 von einem potenten HSV-1-Isolat abgeleitet, um die Onkolyse voranzutreiben. Es wurde mit fusogenen Mutationen ausgestattet, um die virale Ausbreitung zu verbessern, und nutzt die klinisch validierte microRNA-Dämpfungsstrategie von Oncorus, um die virale Replikation in gesunden Zellen zu hemmen.

Zu den Highlights des präklinischen Posters zu ONCR-719, das zuvor als ONCR-GBM bekannt war, gehören: Die minimale Expression von NECTIN-1, dem Eintrittsrezeptor des HSV-1-Virus, in menschlichen GBM-Proben deutet darauf hin, dass gezielte onkolytische Viren erforderlich sind, um menschliche GBM-Tumoren wirksam zu behandeln. ONCR-719 wurde so konstruiert, dass es entweder über EGFR/EGFRvIII oder NECTIN-1 als Eintrittsrezeptor in die Tumorzellen eindringt und dadurch den Tropismus des Virus für GBM-Tumoren erhöht. EGFR-Targeting und konstruierte fusogene Mutationen in ONCR-719 verbessern die Ausbreitung des Virus und die Immunogenität des Tumors, indem sie die Bildung von Synzytien in menschlichen GBM-Tumorzelllinien fördern.

ONCR-719 wurde so entwickelt, dass es IL-12, einen Anti-PD-1-Nanokörper, 15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase (HPGD) und einen neuartigen Makrophagen-modulierenden Fc-verstärkten Antikörper enthält. Diese Nutzlasten bewirken eine verstärkte Rekrutierung und Aktivierung von T-Zellen und richten sich gegen die immunsuppressiven Makrophagen und myeloischen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors. Mehrere Nutzlasten oder Transgene wurden mit Hilfe von orthotopen GBM-Modellen in vivo untersucht, um immunmodulierende Nutzlasten zu identifizieren, die auf die GBM-Mikroumgebung abzielen.

Die Kombination aus EGFR/EGFRvIII-Targeting, onkolytischer Potenz und der Einbindung rational konzipierter Nutzlasten in ONCR-719 führt zu einer verbesserten Anti-Tumor-Wirksamkeit und vollständigen Reaktionen in präklinischen orthotopen GBM-Modellen. ONCR-719 ist so konzipiert, dass es im zentralen Nervensystem sicher ist. Dazu werden mehrere ZNS-spezifische microRNA-Ziele verwendet, die klinisch bewährte Strategie von Oncorus zur Begrenzung der viralen Replikation in gesunden Zellen. Bei der intrakraniellen Injektion in eine HSV-1-empfindliche Maus zeigt ONCR-719 ein mehr als 50.000-faches Verträglichkeitsfenster im Vergleich zu dem nicht abgeschwächten Stamm.

ONCR-719 ist der zweite Kandidat aus der HSV-Plattform des Unternehmens und wurde aus einem klinischen Isolat von HSV-1 entwickelt, das auf onkolytische Wirksamkeit bei Krebszelllinien hin selektiert wurde. Die weitere Entwicklung von ONCR-719 hängt von einer strategischen Partnerschaft oder einer zusätzlichen Finanzierung ab.