Bei dem kleinen Ben Kutschke wurde im Alter von drei Monaten spinale Muskelatrophie diagnostiziert, eine seltene Erbkrankheit, die weltweit die häufigste genetisch bedingte Todesursache im Säuglingsalter ist. Die Kinder sind zu schwach, um zu gehen, zu sprechen, zu schlucken oder gar zu atmen.

Als seine Eltern im Jahr 2021 von Zolgensma hörten - einer einmaligen, millionenschweren Therapie, die verspricht, die Gene zu ersetzen, die der Körper zur Steuerung der Muskeln benötigt -, setzten sie große Hoffnungen darauf.

Sie wurden enttäuscht.

Nach der Behandlung mit der 2,25 Millionen Dollar teuren Therapie war Ben im Alter von fast acht Monaten in der Lage, seinen Kopf für ein paar Sekunden hochzuhalten - ein wichtiger Meilenstein, wie seine Mutter Elizabeth Kutschke gegenüber Reuters erklärte. Aber er schaffte es nicht, sich umzudrehen oder sich aufzusetzen. Nach ein paar Wochen empfahlen die Ärzte der Familie, ein weiteres Medikament zu verabreichen, um ihm zu helfen.

"Ich begann mir Sorgen zu machen", sagte sie von ihrem Haus in Berwyn, Illinois. "Es ging ihm nicht schlechter, aber der allmähliche Fortschritt, den wir gesehen hatten, fand nicht mehr statt."

Ben gehört zu einer wachsenden Zahl von Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA), deren Ärzte zusätzlich zur Gentherapie weitere Medikamente einsetzen, wie sechs führende US-Neurologen gegenüber Reuters erklärten.

Ihre Erfahrung wirft allgemeinere Fragen zu anderen kostspieligen Gentherapien auf, die manchmal erst nach einer beschleunigten Zulassung auf den Markt kommen, so Experten für Arzneimittelpreise.

Zolgensma, das 2019 vom Schweizer Gesundheitskonzern Novartis als "potenzielles Heilmittel" für SMA auf den Markt gebracht wurde, war zu diesem Zeitpunkt das teuerste Medikament der Welt.

Gentherapien funktionieren, indem sie die Gene ersetzen - den Bauplan des Körpers für seine Entwicklung. Das Gen, das Zolgensma liefert, weist den Körper an, ein für die Muskelkontrolle wichtiges Protein herzustellen.

Andere SMA-Therapien müssen kontinuierlich eingenommen werden, aber der Preis von Zolgensma wurde durch die Hoffnung gerechtfertigt, dass dieser revolutionäre Ansatz die Krankheit ein für alle Mal besiegen könnte.

Nach Angaben des IQVIA Institute for Human Data Science wurde Zolgensma weltweit an mehr als 3.000 Kinder verabreicht. Der Umsatz von 1,4 Milliarden Dollar im Jahr 2022 entspricht 91% des weltweiten Umsatzes mit Gentherapien. In den USA, wo die Kosten sowohl von staatlichen Gesundheitsprogrammen wie Medicaid als auch von privaten Versicherungen getragen werden, schätzte IQVIA den Umsatz von Zolgensma im vergangenen Jahr auf 434 Millionen Dollar.

Das Medikament hat sich für viele bewährt. Die im März vorgestellten Daten von Novartis zeigen, dass die meisten Patienten je nach Zeitpunkt der Behandlung selbstständig schlucken, atmen oder sogar gehen können, sagte Sitra Tauscher-Wisniewski, Vizepräsidentin bei Novartis Gene Therapies. Einige sind in der Lage zu laufen und zu klettern.

Drei der sechs von Reuters befragten Familien, deren Kinder mit Zolgensma behandelt wurden, sagten, dass sie die erhofften Fortschritte machten. Die Familie von Ben war die einzige, die sich einer anderen Behandlung zuwandte.

Die Daten von Novartis zeigen aber auch, dass fast ein Drittel der Kinder in einer laufenden Studie anschließend mit anderen Medikamenten behandelt wurde.

Wenn Gentherapien versagen, wird es immer schwieriger, die Preise zu rechtfertigen, die nach Ansicht von Forschern ohnehin schon zu niedrig sind.

"Die Vorstellung, dass Zolgensma ein vollständiges Heilmittel sein wird, hat sich nach den Daten, die wir in den letzten vier Jahren gesehen haben, nicht bewahrheitet", sagte Dr. Roger Hajjar, Direktor des Mass General Brigham Gene & Cell Therapy Institute.

"Nach der Injektion von Zolgensma gehen Sie im Grunde von einer tödlichen Krankheit zu einem eher chronischen Krankheitszustand über", sagte er und fügte hinzu, dass viele Patienten ohne diese Behandlung nicht überleben würden.

Novartis sagt, dass Zolgensma eine "transformative Wirkung" hat, aber jedes Kind ist einzigartig und die Ergebnisse können variieren. Novartis sagt, dass es keine Beweise dafür gibt, dass zusätzliche Therapien helfen können. Bemerkenswerterweise hat Novartis den Begriff "potenziell heilend", der in den Analystengesprächen 2018 und 2019 üblich war, aus den Beschreibungen von Zolgensma gestrichen und nennt es stattdessen eine "einmalige Behandlung".

"Die Leute haben immer noch falsche Vorstellungen von Zolgensma", sagte Kutschke gegenüber Reuters. "Es ist eine Behandlung, keine Heilung."

IN DER PIPELINE

Vasant Narasimhan, CEO von Novartis, erläuterte das Preisargument in einer Telefonkonferenz 2018: "Die Kostenträger wissen es zu schätzen, dass sie bereit sind zu zahlen, wenn Sie eine potenziell heilende Therapie anbieten, die Kosten aus dem Gesundheitssystem herausnimmt und den Menschen hoffentlich ein normaleres Leben ermöglicht", sagte er.

Die Multimillionen-Dollar-Preisstrategie ist nicht einzigartig. Vor kurzem wurde die erste von der US Food and Drug Administration zugelassene Gentherapie für Hämophilie von CSL Behring mit 3,5 Millionen Dollar bepreist; 26 weitere Gentherapien befinden sich nach Angaben von IQVIA in der Spätphase der Entwicklung.

Die Arzneimittelhersteller sagen, dass die langfristigen Vorteile es wert sind. CSL ist zuversichtlich, dass seine Behandlung zu Kosteneinsparungen führen kann und hat eine teilweise Rückerstattung angeboten, wenn Patienten in den ersten vier Jahren nach der Therapie wieder Injektionen von Blutgerinnungsproteinen benötigen.

Novartis bietet Ratenzahlungen an, die in den USA allerdings noch nicht in Anspruch genommen wurden. Novartis hat auch Pläne, die die Zahlung an das Ansprechen der Patienten koppeln, aber in den USA sind Rückerstattungen im Rahmen dieser Pläne selten gewesen.

Die Wirtschaftlichkeit der Behandlung einer relativ kleinen Anzahl von Patienten macht einen hohen Preis für die Hersteller unabdingbar.

"Eines der Argumente ist, dass Sie all diese Millionen von Dollar einsparen", sagte Stacie Dusetzina, Professorin für Gesundheitspolitik an der Vanderbilt University School of Medicine in Nashville.

"Aber wenn Sie später herausfinden, dass Sie die meisten dieser anderen Behandlungen auch bekommen müssen, stellt sich die Frage, ob dieser Preis wirklich fair war.

Das Institute for Clinical and Economic Review (ICER), eine Forschungsgruppe, die sich mit der Preisgestaltung von Medikamenten befasst, hat erklärt, dass der Höchstpreis für Zolgensma 900.000 Dollar betragen sollte - weniger als die Hälfte der derzeitigen Kosten.

Die beiden anderen verfügbaren SMA-Behandlungen sind ebenfalls nicht billig.

Spinraza von Biogen, das in die Wirbelsäule injiziert wird, hat in den USA einen Listenpreis von 800.000 Dollar im ersten Jahr, gefolgt von Erhaltungsdosen zu 400.000 Dollar pro Jahr. Evrysdi von Roche, eine orale Lösung, kostet 100.000 bis 340.000 Dollar pro Jahr, je nachdem, wie viel der Patient wiegt.

Sowohl Biogen als auch Roche erklärten, dass die Studien mit ihren Medikamenten zur Behandlung von Patienten, die nicht ausreichend auf Zolgensma ansprechen, bisher ermutigend verlaufen sind. Der Chief Medical Officer von Biogen, Maha Radhakrishnan, sagte, dass ein zweites Medikament angesichts der hohen Kosten für die Pflege von schwer behinderten Patienten immer noch einen Mehrwert darstellen könnte.

Die Tatsache, dass einige Kinder nach Zolgensma mit anderen teuren Medikamenten behandelt werden müssen, zeigt, dass die Gentherapie einen "schlechten Wert" darstellt, sagte Steven Pearson, Präsident von ICER.

Das ist ein Problem für die Krankenkassen, die in der Regel die vollen Kosten für Zolgensma im Voraus übernehmen: Es ist noch nicht klar, wie ein Zahlungsplan im Laufe der Zeit gehandhabt werden kann. Dazu wären mehr reale Daten darüber erforderlich, wie die Patienten reagieren, sagte Sree Chaguturu, Chief Medical Officer bei CVS Health, zu dem der Krankenversicherer Aetna gehört.

"Wie lange müssen Sie diese Patienten tatsächlich überwachen und verfolgen?", sagte er und wies darauf hin, dass die Amerikaner häufig zwischen verschiedenen Versicherungsplänen wechseln.

"ERSTAUNLICHES LEISTEN"

Viele Eltern von Kindern mit SMA sagen, dass Zolgensma es wert ist.

Amanda Cook, eine 32-jährige Buchhalterin in Lebanon, Virginia, wusste bereits bei der Geburt ihres Sohnes Weston im Jahr 2021, dass bei ihm SMA diagnostiziert worden war: Sein älterer Bruder Jackson war im Alter von 7 Monaten daran gestorben.

Weston hatte einen Defekt in dem Gen, das ein Protein produziert, das für die Funktion der Zellen, die die Muskeln bewegen, entscheidend ist. Das Fehlen dieses Proteins, bekannt als SMN (Survival Motor Neuron), führt zu SMA, von der in den Vereinigten Staaten weniger als 300 Babys pro Jahr betroffen sind.

Aber er hatte Zolgensma im Alter von 11 Tagen und "ist allem voraus, ehrlich gesagt", sagte Cook.

Alle Therapien wurden eingestellt und es geht ihm "erstaunlich gut, wie ein echter 2-Jähriger".

Die Behandlung wirkt am besten, wenn sie so bald wie möglich nach der Geburt verabreicht wird - bei einigen Patienten kann die Degeneration bereits vor der Geburt einsetzen - und Ben Kutschke war ein relativer Nachzügler.

Seine Eltern bemerkten, dass er Probleme hatte, als er etwa einen Monat alt war. Aus seinen Mundwinkeln tropfte Muttermilch. Er konnte keinen Schnuller halten. Sein Arzt schlug vor, verschiedene Größen auszuprobieren, aber es wurde klar, dass sein Zustand ernst war, als Elizabeth hörte, wie Flüssigkeit in seine Luftröhre rutschte.

Bei Ben wurde festgestellt, dass er, wie etwa 60% der Fälle, an der schwersten Form von SMA leidet, die oft zu Lähmungen und zum Tod vor dem zweiten Lebensjahr führt.

"Je früher und je besser die Nerven erhalten sind, desto wahrscheinlicher ist ein Erfolg", sagte Dr. Jerry Mendell, Direktor des Gentherapiezentrums am Nationwide Children's Hospital in Columbus, Ohio, und leitender Prüfarzt bei den Zolgensma-Studien.

Zolgensma wird nun auch für jüngere Babys in den USA verfügbar: In den meisten Bundesstaaten werden Neugeborene auf Zolgensma untersucht, und die Krankenkassen übernehmen in der Regel die Kosten für Kinder mit der schwersten Form.

ANTIKÖRPER

Aber selbst nach der Diagnose sind nicht alle Kinder sofortige Kandidaten.

Zolgensma verabreicht das Gen durch einen modifizierten Virus. Ben war dem Virus bereits in der Natur ausgesetzt gewesen und hatte Antikörper entwickelt, die die Ersatzgene in seinem Körper neutralisieren würden.

Dr. Russell Butterfield, pädiatrischer Neurologe an der University of Utah Health und dem Intermountain Primary Children's Hospital, sagte, dass es "gar nicht so selten" ist, dass Babys Antikörper gegen den Vektor haben. Er schätzt die Häufigkeit auf 15% bis 20%.

Babys können auch aufgrund von Problemen wie Leberproblemen ungeeignet sein - auf dem Etikett von Zolgensma wird davor gewarnt, dass es diese verursachen kann. Letztes Jahr starben zwei Kinder in Russland und Kasachstan an akutem Leberversagen, einige Wochen nachdem sie das Medikament erhalten hatten.

Ben wurde ursprünglich mit Evrysdi behandelt, das darauf abzielt, den SMN-Spiegel direkt zu erhöhen. Es dauerte Monate, bis seine Antikörperwerte so weit gesunken waren, dass er mit Zolgensma beginnen konnte.

"Als sie mir sagten, dass die Antikörperwerte gesunken waren, habe ich bei diesem Anruf geweint", sagte Kutschke.

Als er endlich Zolgensma erhielt, wurden Bens Handbewegungen geschmeidiger und er konnte seinen Kopf heben, "aber dann, nach diesem großen Sprung nach vorn, schien er einfach stehen zu bleiben", sagte seine Mutter.

Der Körper entwickelt Antikörper gegen das verwendete Virus, so dass jede Therapie mit diesem Virus nur einmal verabreicht werden kann. Die Ärzte empfahlen eine dritte Behandlung, Spinraza von Biogen.

"ECHTES LEBEN"

Die jüngsten Daten von Novartis, die im März aktualisiert wurden, zeigen, dass dies nicht ungewöhnlich war. Die Studie von Novartis ergab, dass 24 von 81 Kindern, die im Mai 2022 Zolgensma erhalten hatten, anschließend mit anderen SMA-Medikamenten behandelt worden waren. Novartis lehnte es ab, Einzelheiten dazu zu nennen.

"Es gibt eine ganze Reihe von Dingen, die im wirklichen Leben passieren", die den Nutzen einer Behandlung mit Zolgensma beeinflussen, sagte Mendell. Bei Patienten, die weniger gut auf Zolgensma ansprechen, ist es laut Mendell sinnvoll, andere Behandlungen einzusetzen.

Aber es kann schwierig sein, nach Zolgensma Versicherungsschutz zu erhalten. Einige Krankenversicherungen schließen Zusatztherapien ausdrücklich aus, wenn ein Kind sie erhalten hat, wie aus den auf ihren Websites veröffentlichten Richtlinien hervorgeht.

Kutschke sagte, dass ihre Versicherungsgesellschaft UMR, die zur UnitedHealth Group gehört, sich weigerte, ein weiteres Medikament zu erstatten. Eine Sprecherin von UnitedHealth lehnte eine Stellungnahme ab.

Kutschke sagte, dass UMR zu dem Schluss kam, dass es Ben nach der Behandlung mit Zolgensma "gut gehen sollte" - "was wirklich herzzerreißend ist, weil wir dachten, dass es ihm auch gut gehen würde."

Es dauerte fast sechs Monate mit Papierkram und Einsprüchen - unterstützt von Bens medizinischem Team - bevor die Kostenübernahme für Spinraza genehmigt wurde.

Seitdem hat Ben, der jetzt im Alter von 2 Jahren einen Rollstuhl benutzt, angefangen, viel mehr zu sprechen. Er war plötzlich in der Lage, seinen Unterkörper zu bewegen, so seine Mutter. (Weitere Berichte von Eric Cox in Chicago; Bearbeitet von Caroline Humer und Sara Ledwith)