MEI Pharma, Inc. gab klinische Daten aus der Monotherapie-Dosiseskalationsphase der laufenden Phase-1-Studie bekannt, in der Voruciclib, ein selektiver oraler Cyclin-abhängiger Kinase 9 (CDK9)-Hemmer, allein und in Kombination mit Venetoclax (Venclexta®?), einem Inhibitor des B-Zell-Lymphoms 2 (BCL2), bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder bösartigen B-Zell-Erkrankungen, wird in einer Postersitzung auf der 65. Jahrestagung und Ausstellung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt. Klinische Daten aus der Monotherapie-Dosis-Eskalationsphase der laufenden Phase-1-Studie zur Bewertung von Voruciclib in Kombination mit Venetoclax: Titel der Präsentation: Eine Phase-1-Studie mit dem oralen CDK9-Inhibitor Voruciclib bei rezidiviertem/refraktärem (R/R) B-Zell-Lymphom (NHL) oder akuter myeloischer Leukämie (AML); Titel der Sitzung: Akute myeloische Leukämien: Untersuchte Therapien, ausgenommen Transplantation und zelluläre Immuntherapien: Poster III (616); Referent: Matthew S. Davids, MD, MMSc, Außerordentlicher Professor, Harvard Medical School, Direktor, Klinische Forschung, Abteilung für Lymphome, Dana-Farber Cancer Institute; Datum: 11. Dezember 2023, 6:00-8:00 PM (pazifische Zeit); Veröffentlichungsnummer: 4286; Details der Phase 1-Studie: Bei der Phase-1-Studie handelt es sich um eine zweistufige, offene 3+3-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie, in der Voruciclib, ein CDK9-Inhibitor, als Monotherapie und in Kombination mit Venetoclax (vermarktet als Venclexta®), einem BCL2-Inhibitor, untersucht wird. Die erste Phase der Studie, in der die Dosis und der Zeitplan von Voruciclib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer (?R/R?) akuter myeloischer Leukämie (AML) oder bösartigen B-Zell-Tumoren nach Versagen der Standardtherapien untersucht werden, ist abgeschlossen.

Die zweite Phase der Studie läuft und untersucht Voruciclib in Kombination mit Venetoclax bei Patienten mit R/R AML. Insgesamt 40 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 75 Jahren (Spanne 63-80) wurden in die erste Phase der Studie aufgenommen, in der Voruciclib als Monotherapie untersucht wird. Die Mehrheit der Patienten (n=21) hatte AML und die übrigen Patienten (n=19) hatten bösartige B-Zellen-Tumoren.

Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren im Allgemeinen stark vorbehandelt; die durchschnittliche Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 3 (Spanne 1-9) und 5 Patienten hatten eine vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation. Die Patienten in Kohorte 1 (n= 16) der Monotherapie-Phase der Studie erhielten Voruciclib einmal täglich kontinuierlich in einer Dosierung von 50 mg und 100 mg. Die Patienten der Kohorte 2 (n=24) erhielten Voruciclib in einem intermittierenden Schema (IS) an den Tagen 1-14 in einem 28-tägigen Zyklus, nachdem 2 dosislimitierende Toxizitäten (DLT) bei 100 mg täglich kontinuierlich beobachtet wurden.

Die Dosis-Eskalation in Kohorte 2 wurde bei 200 mg gestoppt, bevor die maximal verträgliche Dosis (MTD) bei diesem Schema erreicht wurde, um sich auf die Bewertung von Venetoclax in Kombination mit Voruciclib zu konzentrieren. Die primären Ziele der Studie sind die Bestimmung der Sicherheit und der biologisch wirksamen Dosis von Voruciclib als Monotherapie oder Voruciclib in Kombination mit Venetoclax. Zu den sekundären Zielen der Studie gehören die Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit, der Pharmakokinetik, der Pharmakodynamik und der Biomarker von Voruciclib als Monotherapie oder Voruciclib in Kombination mit Venetoclax.

Sicherheit und Verträglichkeit der Monotherapie: Voruciclib in einer Dosierung von bis zu 200 mg, verabreicht an 14 aufeinanderfolgenden Tagen in einem 28-tägigen Zyklus (Kohorte 2), wurde gut vertragen, es wurde keine DLT berichtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (=20% der Patienten) waren Durchfall, Übelkeit, Anämie und Müdigkeit. Die überwiegende Mehrheit der unerwünschten Ereignisse war vom Grad 1-2; bemerkenswert ist, dass die einzigen unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 in Kohorte 2 Durchfall (n=1) und Anämie (n=5) waren.

Die Pharmakokinetik war dosisproportional und die mittlere Halbwertszeit von etwa 24 Stunden spricht für eine einmal tägliche Verabreichung. Wirksamkeit der Monotherapie: Bei den 21 Patienten mit AML erreichte 1 Patient unter 100 mg einen morphologisch leukämiefreien Zustand und bei 9 Patienten kam es zu einer Stabilisierung der Krankheit, die bei 2 Patienten mindestens 3 Monate andauerte. Bei den 19 Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen war die Krankheit bei 4 Patienten stabil und der Tumor verkleinert.

Erste Ergebnisse aus korrelativen Studien zur Bewertung des Zelldifferenzierungsproteins der myeloischen Leukämie (Mcl-1) und der RNA Pol II Phosphorylierung auf Ser2 (RNA Pol II p-S2) zeigten eine Verringerung der Expression, die mit der erwarteten pharmakodynamischen Wirkung von Voruciclib auf Mcl-1 und RNA Pol II p-S2 übereinstimmt.