MEI Pharma, Inc. meldete den Beginn der Aufnahme einer Erweiterungskohorte von 12 Patienten in die laufende Phase-1-Studie zur Untersuchung von Voruciclib, einem selektiven oralen Cyclin-abhängigen Kinase-9-Inhibitor, in Kombination mit Venetoclax (Venclexta®), einem B-Zell-Lymphom-2-Inhibitor, bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer akuter myeloischer Leukämie. Das Safety Review Committee empfahl die Aufnahme der Expansionskohorte, nachdem bei mehreren stark vorbehandelten Patienten in den Dosis-Eskalationskohorten eine antileukämische Aktivität beobachtet worden war. Dazu gehörten das Ansprechen, der erwartete Rückgang des Zelldifferenzierungsproteins der myeloischen Leukämie in den verfügbaren Patientenproben, keine überlappenden Toxizitäten oder dosislimitierenden Toxizitäten und die bisherigen günstigen Sicherheitsergebnisse. Bei der Phase-1-Studie handelt es sich um eine mehrstufige, offene 3+3-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie, in der Voruciclib, ein oral verabreichter CDK9-Inhibitor, als Monotherapie und in Kombination mit Venetoclax, einem BCL2-Inhibitor, untersucht wird.

Die erste Phase der Studie untersuchte die Dosis und den Zeitplan von Voruciclib als Monotherapie bei Patienten mit AML oder bösartigen B-Zell-Tumoren nach Versagen von Standardtherapien. Diese Phase ist abgeschlossen. Die zweite Phase der Studie, in der Voruciclib in Kombination mit der Standarddosis Venetoclax bei Patienten mit R/R AML untersucht wird, hat die Rekrutierung der Dosis-Eskalationskohorten abgeschlossen, in denen sieben Voruciclib-Dosierungen von 50 mg jeden zweiten Tag bis 300 mg täglich über zwei Wochen in einem vierwöchigen Zyklus untersucht werden.

Derzeit wird eine Erweiterungskohorte mit 12 Patienten aufgenommen, die Voruciclib in einer Dosierung von 300 mg täglich über zwei Wochen in einem vierwöchigen Zyklus in Kombination mit Venetoclax untersucht. In Anbetracht der bisherigen Ergebnisse zur Verträglichkeit der Kombination wird ein anderer Arm der Studie eskalierende Dosen von Voruciclib untersuchen, die über drei Wochen in einem vierwöchigen Zyklus in Kombination mit Venetoclax verabreicht werden, um die Dosisintensität zu erhöhen und das Ansprechen der Patienten möglicherweise zu optimieren. Insgesamt 29 Patienten mit R/R AML, mittleres Alter 67 Jahre (Spanne 34-89), nahmen an der Dosis-Eskalationsphase der Studie teil, in der Voruciclib in Kombination mit Venetoclax untersucht wird.

Diese Patienten waren im Allgemeinen stark vorbehandelt; die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 3 (Spanne 1-7), und 15 (52%) Patienten hatten =3 vorangegangene Therapielinien. Fast alle Patienten (28/29) waren in einer früheren Therapielinie mit Venetoclax behandelt worden. Außerdem wurden 21 (72%) Patienten aufgrund ungünstiger Zytogenetik und molekularer Mutationen in eine ungünstige 2017 ELN-Risikokategorie eingestuft.

Die primären Ziele der Studie sind die Bestimmung der Sicherheit und der biologisch wirksamen Dosis von Voruciclib als Monotherapie oder Voruciclib in Kombination mit Venetoclax. Zu den sekundären Zielen der Studie gehören die Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit, der Pharmakokinetik, der Pharmakodynamik und der Biomarker der Voruciclib-Monotherapie oder von Voruciclib in Kombination mit Venetoclax. Voruciclib plus Venetoclax-Kombination: Erste Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit Voruciclib in einer Dosierung von bis zu 300 mg, verabreicht an 14 aufeinanderfolgenden Tagen in einem 28-tägigen Zyklus in Kombination mit Venetoclax in Standarddosierung, wurde gut vertragen und es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Die maximal verträgliche Dosis von Voruciclib in dieser Kombination mit Venetoclax wurde nicht ermittelt. Es gab keine Abbrüche aufgrund arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse. Bislang wurden keine Anzeichen für eine überlappende Toxizität beobachtet.

Die häufigsten (=5% der Patienten) unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 waren Myelosuppression in Verbindung mit AML. Nur bei 1 Patienten wurde eine nicht-hämatologische unerwünschte Nebenwirkung des Grades 3 beobachtet (Durchfall). Voruciclib plus Venetoclax-Kombination: Erste Daten zur Wirksamkeit Bei den 20 Patienten, denen Voruciclib in einer Dosis von 100 mg oder mehr verabreicht wurde, erreichten drei Patienten ein Ansprechen, darunter zwei Patienten, die ein komplettes Ansprechen mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) erzielten, und ein Patient, der einen morphologisch leukämiefreien Zustand (MLFS) erreichte, wobei er in jedem Fall Venetoclax in einer früheren Behandlungslinie erhalten hatte.

Das Ansprechen dauerte bei einem Patienten 7 Monate, bei dem zweiten 5 Monate und ist noch nicht abgeschlossen, und der dritte Patient wurde zur Stammzelltransplantation überwiesen. Weitere 14 Patienten hatten eine stabile Erkrankung, die bei 5 Patienten mehr als 90 Tage andauerte. Bei den Patienten, denen Voruciclib in einer Dosis von 100 mg oder mehr verabreicht wurde, zeigen die ersten Ergebnisse der korrelativen Biomarker-Assay-Studien der verfügbaren Proben von Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, den erwarteten Rückgang von Mcl-1. Darüber hinaus zeigten die verfügbaren Assays aus den Dosis-Eskalations-Kohorten dosisproportionale Abnahmen von Mcl-1. Die Verringerung von Mcl-1 steht im Einklang mit dem bekannten Wirkmechanismus von CDK9, das Mcl-1 reguliert.