JW (Cayman) Therapeutics Co. Ltd. präsentierte auf dem 2024 European Alliance of Associations for Rheumatology Congress (EULAR 2024) die vorläufigen klinischen Daten zu Relmacabtagene Autoleucel (Relma-Cel) Injektion bei Erwachsenen mit aktivem systemischem Lupus erythematosus (SLE) in China. SLE ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die weit verbreitete Entzündungen und Gewebeschäden in den betroffenen Organen verursacht.

In China gibt es etwa eine Million SLE-Patienten. Damit steht China weltweit an erster Stelle, was die Gesamtzahl und die Häufigkeit der Erkrankungen angeht. Zu den derzeitigen konventionellen Therapien gehören Kortikosteroide, Malariamittel, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), zytotoxische Medikamente und immunsuppressive/modulierende Mittel. Die konventionellen Behandlungen werden jedoch im Laufe der Zeit schlecht vertragen, was die klinische Wirksamkeit beeinträchtigt und somit zu einer schlechten Krankheitskontrolle mit Organschäden führt und die Prognose und das langfristige Überleben weiter beeinträchtigt, insbesondere bei Patienten mit mäßig bis schwer aktivem SLE, die hohe Dosen von Kortikosteroiden und Immunsuppressiva benötigen.

Dies ist eine einarmige, offene, multizentrische Dosis-Eskalationsstudie (NCT05765006) in China. Die Teilnehmer erhalten eine intravenöse Infusion von CAR-T-Zellen in Dosen von 25×10^6 (25M), 50×10^6 (50M), 75×10^6 (75M) oder 100×10^6 (100M), um die Sicherheit und Wirksamkeit von relma-cel bei SLE-Patienten zu untersuchen. Bis zum 8. April 2024 wurden insgesamt 12 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten die einmalige Infusion von relma-cel.

Die Untersuchungen zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) sowie zur Wirksamkeit wurden in den Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosierung durchgeführt, wobei die längste Nachbeobachtungszeit mehr als 9 Monate betrug. Auf der EULAR 2024 präsentierte das Unternehmen Daten von Patienten in der niedrig dosierten Gruppe mit einer relativ langen Nachbeobachtungszeit, bis zum Stichtag 18. Dezember 2023. Drei Patienten mit aktivem SLE erhielten eine einmalige intravenöse Infusion von relma-cel in der Dosisstufe 25M und konnten mindestens 4 Monate nachverfolgt werden.

Alle drei Patienten waren weiblich, hatten eine Multiorganbeteiligung und waren zuvor mit hochdosierten Steroiden und verschiedenen immunsuppressiven Behandlungen behandelt worden. Zwei von ihnen hatten eine medizinische Vorgeschichte von mehr als zehn Jahren, und zwei Patienten erhielten biologische Wirkstoffe. Nach der Verabreichung von relma-cel verbesserten sich die klinischen Zeichen und Symptome der SLE-Patienten weiter: Der SELENA-SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) (SRI-4)-Score sank dramatisch von 8~14 auf 0/1, und alle drei Patienten erreichten den SRI-4, während zwei Patienten den strengeren Lupus Low Disease Activity Status (LLDAS) erreichten.

Zum Zeitpunkt der Datenerhebung nahmen alle drei Patienten weder Kortikosteroide noch Immunsuppressiva mehr ein. Die PK/PD-Daten bestätigten erneut die Proliferation von relma-cel in vivo und die vollständige Depletion der B-Zellen im peripheren Blut. Darüber hinaus zeigte relma-cel ein überschaubares Sicherheitsprofil.

Bei zwei Patienten trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auf (einer hatte Grad 1 und ein anderer Grad 3). Es trat keine Neurotoxizität (NT) auf. Eine Zytopenie trat bei zwei Patienten auf.

Eine Infektion, ein Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) und ein Bluterguss wurden bei einem einzigen Patienten beobachtet. Die Patienten erholten sich um den 60. Tag herum mit geeigneten Behandlungen vollständig. Die drei oben genannten Patienten befinden sich noch in der Nachbeobachtung der Studie.

Während der Nachbeobachtungszeit von mehr als 6 Monaten zeigten alle drei Patienten anhaltende Verbesserungen sowohl bei der Krankheitsaktivität als auch bei den klinischen Symptomen. Die vorläufigen Daten zeigen, dass relma-cel selbst bei einer Dosierung, die deutlich unter der von hämatologischen Tumoren liegt, bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem SLE effektiv tiefgreifende und anhaltende Remissionen hervorrufen kann und dabei ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Diese ermutigenden Ergebnisse untermauern das Potenzial von JW Therapeutics für die weitere klinische Entwicklung bei SLE und anderen Autoimmunerkrankungen. Bislang läuft die vom Prüfarzt initiierte Studie (IIT) aktiv weiter, um Daten aus einer größeren Kohorte mit längeren Nachbeobachtungszeiträumen zu sammeln.

Die Wirksamkeitsdaten von neun Patienten in verschiedenen Dosierungsstufen (drei Fälle in der 25M-Dosierungsgruppe, drei Fälle in der 50M-Dosierungsgruppe und drei Fälle in der 75M-Dosierungsgruppe) lassen sich so zusammenfassen, dass 100% der Patienten 3 Monate nach der relma-cel-Infusion ein Ansprechen auf SRI-4 erreichten. Insbesondere bei den vier Patienten (drei aus der 25M-Gruppe und einer aus der 50M-Gruppe), die mindestens sechs Monate nachbeobachtet wurden, lag die SRI-4-Ansprechrate immer noch bei 100%. Von allen Patienten, die eine Relma-Cel-Infusion erhielten (drei Fälle in der 25M-Gruppe, drei Fälle in der 50M-Gruppe und sechs Fälle in der 75M-Gruppe), konnten elf Patienten (91,67%) die Verwendung herkömmlicher Kortikosteroide und Immunsuppressiva einstellen.

Dies hat nicht nur die medikamentöse Belastung der Patienten verringert, sondern auch mögliche Nebenwirkungen minimiert. Darüber hinaus wurden bei den meisten Patienten signifikante Verbesserungen der Organschäden beobachtet, mit einer bemerkenswerten Verringerung der SLE-Krankheitsaktivität und der Anti-Doppelstrang-DNA (dsDNA)-Antikörperwerte sowie einem bemerkenswerten Rückgang der 24-Stunden-Harnproteinwerte nach der Infusion. Und bei 100% der Patienten kam es nach der Infusion zu einer raschen vollständigen Depletion der peripheren B-Zellen, die im Median vier Tage dauerte.

In allen Dosierungsgruppen wuchsen die CAR-T-Zellen rasch an und erreichten um den 8. Tag herum Spitzenwerte. Patienten in den höheren Dosierungsgruppen wiesen höhere pharmakokinetische (PK) Spitzenwerte und eine länger anhaltende Dauer der B-Zell-Depletion auf. Patienten in allen Dosierungsgruppen wiesen eine gute Sicherheit und Verträglichkeit auf. Es gab nur einen Fall von CRS Grad 3 und keine Fälle von Neurotoxizität Grad 3 oder höher.

Darüber hinaus traten nur bei zwei Patienten Infektionen des Grades 3 auf, und alle unerwünschten Ereignisse klangen nach entsprechender Behandlung ab. Die vorläufigen Daten dieser IIT deuten darauf hin, dass relma-cel bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem SLE eine tiefe und dauerhafte Krankheitsremission mit einem günstigen Sicherheitsprofil erreichen kann. Auf der Grundlage der verfügbaren/veröffentlichten klinischen Studiendaten sticht diese Studie unter allen klinischen Studien zur CAR-T-Therapie bei SLE hervor, da sie die größte Anzahl von Patienten einschloss und die längste Nachbeobachtungszeit aufwies und robuste Wirksamkeits-, PK/PD- und Sicherheitsdaten lieferte.

Als erste kommerzielle CAR-T-Therapie, die die erste IND-Zulassung (Investigational New Drug) für die Behandlung von SLE erhalten hat, hat relma-cel vielversprechende Aussichten auf eine rasche Einreichung der Biologics License Application (BLA). Das Unternehmen rechnet mit weiteren Gesprächen mit den Zulassungsbehörden, um die Kommerzialisierung dieser bahnbrechenden Behandlung zu beschleunigen und den Menschen, die mit SLE leben, eine transformative Therapieoption anzubieten.