Ionis Pharmaceuticals, Inc. gab positive Ergebnisse einer Phase-2-Studie mit ION224 bekannt. ION224 ist ein Antisense-Inhibitor von DGAT2, der für die Behandlung der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) entwickelt wird, die früher auch als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) bezeichnet wurde. In der Studie wurde der primäre Endpunkt bei beiden Dosierungen (120 mg und 90 mg) erreicht, d.h. eine Verbesserung der Leberhistologie, und auch der wichtige sekundäre Endpunkt der Auflösung der MASH wurde erreicht. Zu den wichtigsten Ergebnissen der Studie, an der 160 Patienten nach 51 Wochen teilnahmen, gehören: ION224 erzielte eine statistisch signifikante Verbesserung der Leberhistologie, gemessen an einer Reduzierung des NAFLD Activity Score (NAS) um mindestens 2 Punkte (p < 0,001 (120 mg) und p=0,015 (90 mg)).

Eine Untergruppenanalyse zeigte, dass signifikante Verbesserungen des primären Endpunkts bei Patienten mit F2 und F3 (fortgeschrittener) Fibrose beobachtet wurden. ION224 erreichte eine statistisch signifikante Auflösung der MASH ohne Verschlechterung der Fibrose, gemessen durch Biopsie (p=0,039). 44% der mit 120 mg behandelten Patienten erreichten eine relative Verringerung der Lebersteatose um =50%, gemessen durch MRI-PDFF, gegenüber 3% unter Placebo.

32% der mit 120 mg behandelten Patienten erreichten eine Verbesserung der Fibrose um =1 Stadium ohne Verschlechterung der Steatohepatitis, gemessen durch Biopsie, im Vergleich zu 12,5% unter Placebo. ION224 war in der Studie sicher und gut verträglich. MASH ist die schwerere Form der metabolischen Funktionsstörung-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) und kann zu Leberfibrose, Zirrhose und leberbedingtem Tod führen.

ION224 ist ein in der Erprobung befindliches LIgand-Conjugated Antisense (LICA)-Medikament, das die Produktion von Diacylglycerin-Acyltransferase 2 (DGAT2) reduzieren soll, um Patienten mit MASH zu behandeln. In dieser Studie erwies sich ION224 bei den MASH-Teilnehmern als sicher und gut verträglich. In den Studienarmen von ION224 traten weder eine Verschlechterung der Leber- oder Nierenfunktion noch gastrointestinale Nebenwirkungen auf, und die Rate der vorzeitigen Abbrüche war im Vergleich zu Placebo geringer.

Darüber hinaus gab es in der Studie keine Todesfälle oder behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Die adaptive, zweiteilige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik mehrerer Dosen von ION224 bei einmal monatlicher subkutaner Verabreichung an Erwachsene mit MASH zu untersuchen. An der Studie nahmen 160 Patienten teil, die über einen Zeitraum von 49 Wochen ION224 oder Placebo erhielten.

In Teil 1 wurden 93 Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf die drei Dosis-Kohorten (60, 90 und 120 mg) randomisiert und innerhalb jeder Dosis-Kohorte im Verhältnis 3:1 auf ION224 oder Placebo randomisiert. In Teil 2 wurden weitere 67 Patienten im Verhältnis 1:1 auf zwei ausgewählte Dosiskohorten (90 und 120 mg) randomisiert und erhielten dann im Verhältnis 2:1 entweder ION224 oder Placebo in jeder Kohorte. Die Studie war auf den primären Endpunkt ausgerichtet, d.h. auf den Prozentsatz der Patienten, die eine histologische Verbesserung der MASH erreichten, d.h. eine Verringerung der NAS um mindestens 2 Punkte mit einer Verbesserung der hepatozellulären Ballonbildung oder der lobulären Entzündung um mindestens 1 Punkt und ohne Verschlechterung der Fibrose am Ende des Behandlungszeitraums.

ION224 ist ein LIgand-konjugiertes Antisense-Medikament (LICA), das die Produktion von Diacylglycerin-Acyltransferase 2 (DGAT2) reduzieren soll, um Patienten mit MASH zu behandeln. DGAT2 ist ein Enzym, das den letzten Schritt der Triglyceridsynthese in der Leber katalysiert. Eine Verringerung der Produktion von DGAT2 sollte daher die Triglycerid-Synthese in der Leber verringern.

Darüber hinaus gibt es Hinweise auf einen Anstieg sowohl der Fettsäureoxidation als auch der oxidativen Genexpression im Zusammenhang mit der Antisense-Hemmung von DGAT2. ION224 bietet einen einzigartigen Ansatz, der andere Therapien, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden, potenziell ergänzen kann. MASH ist die schwerwiegendere Form der mit metabolischer Dysfunktion assoziierten Fettlebererkrankung (MASLD).

Sie steht im Zusammenhang mit der Epidemie von Fettleibigkeit, Prädiabetes und Diabetes. Im Gegensatz zu Lebererkrankungen, die durch Alkoholkonsum verursacht werden, ist MASH das Ergebnis einer Fettansammlung in der Leber, die zu Entzündungen und Zirrhose führen kann, einer fortgeschrittenen Vernarbung der Leber, die eine normale Funktion der Leber verhindert.
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