Immatics N.V. gab Zwischenergebnisse aus der laufenden Phase-1-Studie mit ACTengine®? IMA203 bei Patienten mit rezidivierenden und/oder refraktären soliden Krebserkrankungen bekannt. Die Aktualisierung konzentriert sich auf IMA203 GEN1 bei Melanomen in der kürzlich festgelegten empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) sowie auf die ersten klinischen Daten für IMA203CD8 GEN2.
Die Behandlung mit IMA203 GEN1 als Monotherapie in der Phase 1a- und Phase 1b-Kohorte A bei RP2D zeigte ein dauerhaftes objektives Ansprechen bei Melanompatienten, wobei ein Patient länger als 12 Monate und zwei Patienten länger als 15 Monate nach der Infusion ansprachen und eine bestätigte objektive Ansprechrate (cORR) von 50% (6/12) aufwiesen. Im Einklang mit früheren Ergebnissen war die Monotherapie mit IMA203 GEN1 bei Gesamtdosen von bis zu 10x109 infundierten TCR-T-Zellen gut verträglich. Darüber hinaus zeigten die ersten Daten zum Produktkandidaten IMA203CD8 der zweiten Generation des Unternehmens eine cORR von 56% (5/9) mit einer verbesserten Pharmakologie und einem differenzierten Ansprechmuster im Vergleich zu IMA203 GEN1.
Das Unternehmen plant, IMA203 GEN1 bei Melanomen zu entwickeln und die Entwicklung von IMA203 bei Eierstockkrebs, Gebärmutterkrebs, NSCLC, dreifach negativem Brustkrebs und anderen Tumorarten vorzugsweise mit IMA203CD8 GEN2 fortzusetzen. Die auf das Melanom fokussierten Daten zu IMA203 GEN1 werden von Dr. Martin Wermke, Professor am Universitätsklinikum Dresden und Coordinating Investigator der ACTengine® IMA203 TCR-T-Studie, auf dem 20. Internationalen Kongress der Society for Melanoma Research in Philadelphia, PA, vorgestellt, der vom 6. bis 9. November 2023 stattfindet. IMA203 GEN1 bei Melanompatienten, die am RP2D behandelt werden: IMA203 GEN1 zeigt eine hohe Rate an objektiven Ansprechern mit einer Dauerhaftigkeit von mehr als 15 Monaten nach der Behandlung: Zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 30. September 2023 wurden insgesamt 16 PRAME-positive Patienten mit kutanem, uvealem oder Melanom unbekannten primären Ursprungs mit IMA203 GEN1 in der empfohlenen Phase 2-Dosis (RP2D, 1-10x109 Gesamt-TCR-T-Zellen) in der Phase 1a- oder Phase 1b-Kohorte A behandelt. Die Monotherapie mit IMA203 GEN1 wird weiterhin gut vertragen.
Bei allen 16 Patienten trat erwartungsgemäß eine Zytopenie (Grad 1-4) in Verbindung mit einer Lymphabnahme auf. Die Patienten hatten überwiegend ein leichtes bis mäßiges Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), von denen 10 Patienten (63%) ein Grad 1, 5 Patienten (31%) ein Grad 2 und 1 Patient (6%) ein Grad 3 CRS hatten. Ein nicht schwerwiegendes, leichtes (Grad 1) Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurde beobachtet.
Es wurde keine dosisabhängige Zunahme von CRS, keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) und kein IMA203-bedingter Todesfall beobachtet. Das Sicherheitsprofil für Nicht-Melanom-Patienten, die mit IMA203 GEN1 behandelt wurden, entsprach im Allgemeinen der Sicherheit bei der Melanom-Untergruppe und ist im Anhang der Präsentation aufgeführt. 13 der 16 infundierten Patienten konnten für die Wirksamkeitsanalyse ausgewertet werden, da mindestens eine Bewertung des Tumoransprechens nach der Behandlung vorlag.
Diese Patienten erhielten eine mittlere infundierte Gesamtdosis von 1,73x109 IMA203 TCR-T-Zellen (Bereich 1,07-5,12x109 TCR-T-Zellen). Die meisten Patienten waren im Median mit 4 Linien systemischer Therapien vorbehandelt, davon im Median 2 Linien von Checkpoint-Inhibitoren; alle 8 Patienten mit kutanem Melanom waren Checkpoint-Inhibitor-refraktär und 5 von 8 waren BRAF-Inhibitor-vorbehandelt. 50% (6/12) bestätigte objektive Ansprechrate (cORR) und 62% (8/13) anfängliche ORR (RECIST 1.1).
Die Dauer des Ansprechens hielt bei einem Patienten mehr als 12 Monate und bei zwei Patienten 15 Monate nach der Behandlung an. Die mediane Dauer des Ansprechens (mDOR) wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit (mFU) von 14,4 Monaten nicht erreicht (min 2,2+ Monate, max 14,7+ Monate). RP2D wurde bei 1-10x109 gesamten TCR-T-Zellen definiert.
Herstellung des Zellprodukts: 7-tägiger Herstellungsprozess plus 7-tägige Freigabetests. Erfolgsquote bei der Herstellung: >95%, um RP2D zu erreichen. Immatics hat vor kurzem von der FDA den Status einer Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) für IMA203 GEN1 bei mehreren PRAME-exprimierenden Krebsarten, einschließlich des kutanen und uvealen Melanoms, erhalten und strebt nun eine zulassungsfähige Phase-2-Studie beim kutanen Melanom an, die möglicherweise mit dem uvealen Melanom im Jahr 2024 gebündelt wird.
Die Gespräche mit der FDA zur Abstimmung der Patientenpopulationen, des Studiendesigns und der CMC-Aspekte in Bezug auf die geplante Phase-2-Studie laufen noch. IMA203CD8 GEN2 in Kohorte C: Erster klinischer Datensatz zu IMA203CD8 zeigt ein verbessertes pharmakologisches Profil mit einem differenzierten Ansprechmuster im Vergleich zu IMA203 GEN1 Bei Datenschnitt am 30. September 2023 wurden insgesamt 12 PRAME-positive Patienten mit IMA203CD8 GEN2 über DL3 infundiert (0.2-0,48x109 TCR-T-Zellen/m2 BSA), DL4a (0,481-0,8x109 TCR-T-Zellen/m2 BSA) und DL4b (0,801-1,2x109 TCR-T-Zellen/m2) in Kohorte C mit einer medianen Gesamtdosis von 1,17x109 IMA203CD8 TCR-T-Zellen (Bereich 0,64-2,05x109 TCR-T-Zellen) infundiert. Alle Patienten waren im Median mit 3 Linien systemischer Therapien vorbehandelt.
Bei allen Patienten trat erwartungsgemäß eine Zytopenie (Grad 1-4) in Verbindung mit einer Lymphabnahme auf. Bei 11 von 12 Patienten (92%) trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auf, von denen 8 Patienten (67%) ein CRS des Grades 1 oder 2, 2 Patienten (17%) ein CRS des Grades 3 und 1 Patient (8%) ein CRS des Grades 4 hatten. Der letztgenannte Patient hatte auch eine gemeldete Neurotoxizität des Grades 4.
Bei den anderen Patienten wurde keine ICANS oder Neurotoxizität gemeldet. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit IMA203CD8 beobachtet. Dosisbegrenzende Toxizitäten (DLTs) wurden bei 2 von 4 Patienten, die mit DL4b behandelt wurden, gemeldet.
Bei allen 4 Patienten, die mit DL3 behandelt wurden, und bei allen 4 Patienten, die mit DL4a behandelt wurden, wurde keine DLT gemeldet. Die DL4a-Dosis-Kohorte ist noch nicht abgeschlossen. Erste klinische Aktivität wurde mit einer cORR von 56% (5/9) und einer anfänglichen ORR von 58% (7/12) beobachtet (RECIST 1.1).
6 von 7 Ansprechen (darunter zwei unbestätigte Ansprechen, bei denen zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs kein weiterer Scan verfügbar war) waren zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs noch nicht abgeschlossen, wobei das längste Ansprechen >12 Monate nach der Infusion auftrat. Die mDOR wurde nicht erreicht (min. 2,0+ Monate, max. 11,5+ Monate) bei einer mFU von 4,8 Monaten. Eine Verringerung der Tumorgröße wurde bei 11 von 12 Patienten beobachtet, wobei bei zwei Patienten eine Vertiefung des Ansprechens von einer anfänglich stabilen Erkrankung (SD) zu einem teilweisen Ansprechen (PR) beobachtet wurde.
Translationale Daten zeigten eine verbesserte Pharmakologie von IMA203CD8 GEN2: Tendenz zum Ansprechen bei niedrigerer T-Zell-Dosis und höherer Tumorlast im Vergleich zu IMA203 GEN1; IMA203CD8 GEN2 erreichte eine höhere Spitzenexpansion (Cmax), wenn sie auf die infundierte Dosis normalisiert wurde, und die T-Zellen zeigten höhere anfängliche Aktivierungsniveaus ohne Erschöpfung im Laufe der Zeit.