Guard Therapeutics International AB (publ) gab die ersten Ergebnisse seiner klinischen Phase-2-Studie AKITA bekannt, in der RMC-035 zur Vorbeugung von Nierenschäden bei Operationen am offenen Herzen untersucht wird. Im Einklang mit früheren Mitteilungen wurde die Patientenrekrutierung vorzeitig abgebrochen, und wie erwartet wurde der primäre (kurzfristige) Endpunkt, das Auftreten einer akuten Nierenschädigung (AKI) innerhalb von 72 Stunden nach der Operation, nicht erreicht. Wichtig ist jedoch, dass die vordefinierten sekundären Endpunkte den beabsichtigten langfristigen Nutzen von RMC-035 mit einer verbesserten Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo zeigten.

Diese Ergebnisse unterstützen eindeutig den Fortschritt im klinischen Entwicklungsprogramm und unterstreichen das Potenzial von RMC-035 als neuartige Kurzzeitbehandlung zum Schutz der Nieren. Die AKITA-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit RMC-035 bei Patienten, die sich einer Operation am offenen Herzen unterziehen und bei denen ein erhöhtes Risiko für Nierenschäden besteht. Insgesamt wurden 177 Patienten in die Studie randomisiert und dosiert (89 in der RMC-035-Gruppe, 88 in der Placebo-Gruppe).

Die Patienten wurden nach der Operation 90 Tage lang beobachtet. Die AKI-Rate betrug 50,6% für RMC-035 gegenüber 39,8% für Placebo (relatives Risiko [RR]=1,30, p=0,12). AKI-Rate in der vordefinierten Untergruppe von Patienten, die zum Zeitpunkt der Operation eine bessere Nierenfunktion hatten (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 ml/min/1,73m2) und die die höhere Anfangsdosis von 1,3 mg/kg erhielten (n=112; 63%): 56,4% für RMC-035 gegenüber 35,1% für Placebo (RR=1,66, p=0,01), AKI-Rate in der vordefinierten Untergruppe mit schlechterer Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Operation (eGFR < 60 mL/min/1,73m2) und die die niedrigere Anfangsdosis von 0,65 mg/kg erhielten (n=65;37%): 41,2% für RMC-035 gegenüber 48,4% für Placebo (RR=0,85, p=0,57).

Ausgehend von der Analyse des primären Endpunkts besteht eine wichtige Erkenntnis für die Zukunft darin, die am besten geeignete RMC-035-Dosis zu ermitteln. Bemerkenswert ist, dass die insgesamt höhere AKI-Rate bei den mit RMC-035 behandelten Patienten auf die höhere RMC-035-Startdosis in der Untergruppe mit einer eGFR von 60 mL/min/1. 73m2 zurückzuführen ist, die einen akuten (innerhalb von 12 Stunden) medikamenteninduzierten Anstieg des Serumkreatinins verursachte. Dies erklärt direkt die höhere AKI-Rate (und möglicherweise das Nichterreichen des primären Endpunkts), da ein akuter Anstieg des Kreatinins, obwohl er reversibel ist, per Definition eine AKI auslöst.

Die Schlussfolgerung und die Grundlage für die Empfehlung des Datenüberwachungskomitees (DMC), die Aufnahme weiterer Patienten abzubrechen, hängen also mit einer zu hohen Dosis von RMC-035 zusammen. Sekundäre Endpunkte (zur Beurteilung der langfristigen Nierenfunktion): eGFR-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (vor der Operation): In der gesamten Studienpopulation betrug der Unterschied in der eGFR-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert am Tag 90 für RMC-035 gegenüber Placebo 4,3 mL/min/1,73m2 (p=0,06), zugunsten von RMC-035. Dieser Effekt war in der Untergruppe der Patienten mit eGFR < 60 mL/min/1,73m2, die die niedrigere RMC-035-Dosis erhalten hatten, größer: 7.9 mL/min/1,73m2 (p=0,05). Der Effekt war schwächer in der Untergruppe der Patienten mit einer eGFR von 60 mL/min/1,73m2, die die höhere Anfangsdosis erhalten hatten: 2,3 mL/min/1,73m2 (p=0,41). Die Anzahl der MAKE-Ereignisse an Tag 90 wurde durch die Behandlung mit RMC-035 signifikant reduziert: 6,7% für RMC-035 gegenüber 15,9% für Placebo (relatives Risiko 0,41 (p=0,047)). Dieser Effekt war in den beiden eGFR-Untergruppen und in einer Sensitivitätsanalyse, in der eine Kombination aus Kreatinin und Cystatin C für die eGFR-Bewertung verwendet wurde, konsistent.

Das Unternehmen betrachtet die insgesamt verbesserte langfristige Nierenfunktion (eGFR) unter der Behandlung mit RMC-035 als klinisch relevant und prädiktiv für die Wirksamkeit in einer klinischen Zulassungsstudie der Phase 3, die zur Unterstützung eines künftigen Zulassungsantrags/neuen Arzneimittelantrags erforderlich ist. Insbesondere die ausgeprägtere Wirkung bei Patienten mit geringerer Nierenfunktion (eGFR < 60 mL/min/1. 73m2) ist bemerkenswert, da bei diesen Patienten im Allgemeinen eine chronische Nierenerkrankung (CKD) diagnostiziert wird. Da der stärkere Behandlungseffekt in dieser Untergruppe wahrscheinlich auf die niedrigere Anfangsdosis zurückzuführen ist (d.h. keinen akuten Kreatininanstieg und keine höhere AKI-Rate verursacht), könnte der beobachtete eGFR-Effekt in der gesamten AKITA-Studienpopulation im Verhältnis zu dem potenziell erzielbaren Effekt mit einer optimierten Dosis von RMC-035 unterschätzt werden.

Wichtig ist, dass der MAKE-Endpunkt am Tag 90, der in dieser Studie erfolgreich mit statistischer Signifikanz erreicht wurde, der erwartete primäre Endpunkt in einer zulassungsrelevanten Phase-3-Studie ist, wie von der US Food and Drug Administration (FDA) gefordert. Dieser zusammengesetzte Endpunkt erfasst einen irreversiblen Verlust der Nierenfunktion (d.h. eine krankheitsmodifizierende Wirkung) und umfasst eine der folgenden Komponenten: Tod, Dialysebehandlung nach der Operation oder eine 25%ige Verringerung der eGFR im Vergleich zum Ausgangswert. Die MAKE-Reduktion steht im Einklang mit der beobachteten Verbesserung der eGFR, was die nierenschützende Wirkung von RMC-035 eindeutig unterstützt.