Enliven Therapeutics, Inc. gab positive Proof-of-Concept-Daten aus der klinischen Phase-1-Studie mit ELVN-001 bei Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) bekannt, die rezidiviert, refraktär oder intolerant gegenüber verfügbaren Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sind (NCT05304377). ELVN-001 ist ein potenter, hochselektiver, potenziell klassenbester niedermolekularer Kinasehemmer, der speziell auf die BCR-ABL-Genfusion abzielt, den onkogenen Treiber bei Patienten mit CML. Demografische Daten der Patienten: Zum Stichtag, dem 18. März 2024, hatten sich 27 Patienten in die laufende klinische Phase-1-Studie mit fünf Dosisstufen von ELVN-001 eingeschrieben, die von 10 mg einmal täglich (QD) bis 120 mg QD reichen.

Von den eingeschlossenen Patienten waren 16 nach 12 Wochen hinsichtlich des molekularen Ansprechens auswertbar. Die eingeschlossenen Patienten waren stark vorbehandelt: 70% der Patienten hatten = 3 vorherige TKIs. 70% der Patienten hatten zuvor Ponatinib und/oder zuvor Asciminib erhalten.

67% der Patienten hatten ihren letzten vorherigen TKI wegen mangelnder Wirksamkeit abgesetzt. Vorläufige Wirksamkeit: ELVN-001 erreichte nach 12 Wochen eine kumulative molekulare Hauptansprechrate (MMR) von 44% (7/16) und zeigte ein Ansprechen bei Patienten, die zuvor Asciminib erhalten hatten und/oder TKI-resistent waren: Bei den Patienten nach Asciminib erreichte ELVN-001 nach 12 Wochen eine kumulative MMR-Rate von 44% (4/9). Bei den TKI-resistenten Patienten erreichte ELVN-001 eine kumulative MMR-Rate von 40% (4/10) nach 12 Wochen.

Von den Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, wiesen alle nach 12 Wochen verbesserte oder stabile BCR::ABL1-Transkriptspiegel auf. Diese Daten sind vergleichbar mit den kumulativen MMR-Raten der vorangegangenen Phase 1 für zugelassene BCR::ABL1-TKIs, insbesondere angesichts des kürzeren Zeitrahmens für die Beurteilung des Ansprechens und einer stärker vorbehandelten Patientenpopulation. Vorläufige Sicherheit: ELVN-001 wurde gut vertragen, was mit seinem selektiven Kinaseprofil übereinstimmt.

Eine maximal verträgliche Dosis wurde nicht ermittelt, und es gab keine Dosisreduzierungen. Keine nicht-hämatologischen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE) des Grades 3 und keine spezifischen nicht-hämatologischen TRAE jeglichen Grades traten bei >11% der Patienten auf. Die beobachteten hämatologischen Nebenwirkungen entsprechen denen der zugelassenen BCR::ABL1 TKIs.

Pharmakokinetik (PK) & Zielabdeckung: Das PK-Profil von ELVN-001 unterstützt die einmal tägliche Verabreichung mit flexiblen Verabreichungsanforderungen (kein signifikanter Nahrungsmitteleffekt und minimales Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen). Angesichts der starken Korrelation zwischen der Zielabdeckung und der 1L-Wirksamkeit der zugelassenen BCR::ABL1-TKIs ist es wichtig, dass ELVN-001 bei Dosierungen von 40 mg QD oder mehr eine überlegene Zielabdeckung im Vergleich zu Active-Site-TKIs der 2. ELVN-001 in einer Dosierung von 80 mg pro Tag erreichte eine ähnliche Zielabdeckung wie Asciminib.