Atea Pharmaceuticals, Inc. gab neue Daten aus der Eingangskohorte (n=60) der laufenden Phase-2-Kombinationsstudie des Unternehmens mit Bemnifosbuvir, einem oralen Nukleotid-NS5B-Polymerase-Inhibitor, und Ruzasvir, einem oralen NS5A-Inhibitor, zur Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV) bekannt. Bei einer 8-wöchigen Behandlungsdauer zeigten die Phase-2-Daten der Eingangskohorte von nicht zirrhotischen Patienten eine nachhaltige virologische Ansprechrate von 97% 12 Wochen nach der Behandlung (SVR12), die der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie ist. Das Unternehmen wird außerdem präklinische Daten präsentieren, die eine hohe Resistenzbarriere und Pharmakokinetik für Bemnifosbuvir und ein geringes Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten für Ruzasvir belegen.

Diese Daten werden auf dem Kongress der European Association for the Study of the Liver (EASL) vorgestellt, der vom 5. bis 8. Juni 2024 in Mailand, Italien, stattfindet. Die Ergebnisse der Eingangskohorte der Phase-2-Studie zeigten auch eine 100%ige SVR12-Rate bei Teilnehmern, die mit dem Genotyp 3 (n=13), einem historisch schwer zu behandelnden HCV-Genotyp, infiziert waren. Das Kombinationsschema wurde gut vertragen, es gab keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) oder Behandlungsabbrüche.

Auf der Grundlage dieser positiven Daten aus der Eingangskohorte wird die Phase-2-Studie fortgesetzt, mit dem Ziel, bis zu 220 weitere Probanden, darunter auch solche mit kompensierter Zirrhose, einzuschließen. Mehr als 2 Millionen Menschen in den USA leben mit chronischer HCV, und jedes Jahr werden etwa 100.000 neue chronische Fälle diagnostiziert. Die HCV-Diagnosen übersteigen kontinuierlich die jährlichen Behandlungsraten, da weniger als ein Drittel der mit HCV diagnostizierten Personen rechtzeitig behandelt wird.

Die auf dem EASL präsentierten Daten umfassen: Poster Titel: Lead-in Cohort Results From a Phase 2 Study of a Novel 8-Week Combination Regimen of Bemnifosbuvir and Ruzasvir in Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection (THU-382). Schlussfolgerung: Die Daten der Lead-in-Kohorte von 60 Patienten in der klinischen Phase-2-Studie mit Bemnifosbuvir und Ruzasvir bei HCV-infizierten Patienten zeigten eine hohe SVR12-Rate von 97% in der Lead-in-Kohorte mit einer kurzen 8-wöchigen Behandlungsdauer. Die primären Endpunkte der Studie sind Sicherheit und SVR12.

Die Virenkinetik war bei mit Genotyp 1 und Genotyp 3 infizierten Personen ähnlich, einschließlich einer 100%igen SVR12-Rate bei historisch schwer zu behandelnden mit Genotyp 3 infizierten Personen. Die Kombination war im Allgemeinen sicher und gut verträglich. Es gab keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Behandlungsabbrüche, und die unerwünschten Ereignisse waren meist leicht.

Poster Titel: Bemnifosbuvir ist ein potenter HCV NS5B-Inhibitor mit günstigem antiviralem Profil und hoher Resistenzbarriere (SAT-402). Schlussfolgerung: Virale Resistenz ist ein wichtiger Faktor bei der Verwendung von direkt wirkenden antiviralen Medikamenten (DAA), da sie die Wirksamkeit von Behandlungen gegen HCV-Infektionen beeinträchtigen kann. Die Ergebnisse zeigen, dass Bemnifosbuvir bei allen getesteten Genotypen mindestens zehnmal wirksamer ist als Sofosbuvir, ein Medikament zur Behandlung von HCV-Infektionen, und dass es nicht gegen resistenzassoziierte Substitutionen (RAS) resistent ist, die nachweislich die Aktivität von Sofosbuvir verändern.

Während sich die C223H-Mutation bei Genotyp 1b als primäre Bemnifosbuvir-RAS herausstellte, waren mehrere zusätzliche Substitutionen in anderen NS5B-Regionen erforderlich, um eine bedeutsame Resistenz zu bewirken, was darauf schließen lässt, dass Bemnifosbuvir eine hohe Resistenzbarriere bietet. Auf der Grundlage der bisher gezeigten Daten ist zu erwarten, dass die Kombination aus Bemnifosbuvir und Ruzasvir ein überzeugenderes antivirales Profil gegen die wichtigsten HCV NS5A RAVs aufweist als die derzeitige Standardtherapie. Poster Titel: Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung von [14C]-Bemnifosbuvir bei Ratten (SAT-411).

Schlussfolgerung: Diese präklinische Studie an Ratten wurde durchgeführt, um die Gewebeverteilung, die Metaboliten und die Ausscheidungswege nach der Behandlung mit Bemnifosbuvir besser zu verstehen. Nach einer oralen Einzeldosis bei Ratten weist Bemnifosbuvir insgesamt günstige Eigenschaften in Bezug auf Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung (ADME) auf, einschließlich einer guten Bioverfügbarkeit (>60%) und einer breiten Verteilung in den Geweben mit geringer Penetration ins Gehirn. Bemnifosbuvir wurde in hohem Maße und schnell zu dem Metaboliten AT-273 metabolisiert, was mit dem vorgeschlagenen Stoffwechsel- und Aktivierungsweg übereinstimmt.

Poster Titel: Geringes Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen für Ruzasvir aufgrund von In-vitro-Metabolismus- und Transporterwechselwirkungsstudien (SAT-412). Schlussfolgerung: Viele Patienten, die mit HCV infiziert sind, nehmen zusätzlich mehrere Medikamente ein, was sich auf die Behandlungsentscheidungen auswirken kann. Diese präklinische Studie zielte darauf ab, das Risiko von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten (DDIs) für Ruzasvir besser zu verstehen, indem sein Stoffwechsel in menschlichen Lebermikrosomen und Zellen analysiert wurde.

Auf der Grundlage dieser In-vitro-Daten und statischer Modelle zur Bewertung des DDI-Risikos hat Ruzasvir ein geringes Potenzial, DDIs durch Hemmung oder Induktion von CYP450 auszulösen. In ähnlicher Weise hat es ein geringes Potenzial, die Transporter OATP1B1 und OATP1B3 zu hemmen. Die Bedeutung der Hemmung der Gallensalzexportpumpe (BSEP) für DDIs ist begrenzt.