Applied Therapeutics, Inc. gab die Topline-Ergebnisse der Phase-3-Studie ARISE-HF mit AT-001 (Caficrestat) bei Patienten mit diabetischer Kardiomyopathie (DbCM) bekannt, bei denen ein hohes Risiko für das Fortschreiten einer offenen Herzinsuffizienz besteht. Der primäre Endpunkt der Studie war die Stabilisierung oder Verbesserung der kardialen Funktionsfähigkeit, gemessen an der Peak VO2 bei Patienten, die mit AT-001 1500mg zweimal täglich (BID) im Vergleich zu Placebo behandelt wurden. In der mit Placebo behandelten Gruppe ging die Leistung im Laufe von 15 Monaten um durchschnittlich -0,31 ml/kg/min zurück, während sie in der Gruppe mit AT-001 1500mg BID im Wesentlichen stabil blieb, mit einer durchschnittlichen Veränderung von -0,01 ml/kg/min über 15 Monate. Obwohl ein Trend zugunsten der aktiven Behandlung zu erkennen war, war der Unterschied zwischen den aktiven und den mit Placebo behandelten Gruppen (0,30 ml/kg/min) statistisch nicht signifikant (p=0,210).

Die ARISE-HF-Studie untersuchte den Behandlungseffekt von AT-001 als Zusatztherapie zu den Standardtherapien bei Diabetes. Etwa 38% der Studienteilnehmer nahmen SGLT2- oder GLP-1-Therapien zur Behandlung von Diabetes ein, während 62% dies nicht taten. In einer vorab spezifizierten Untergruppenanalyse des primären Endpunkts bei Patienten, die nicht gleichzeitig mit SGLT2- oder GLP-1-Therapien behandelt wurden, nahm die Placebogruppe um durchschnittlich -0,54 ml/kg/min ab, während sich die mit 1500 mg BID AT-001 behandelte Gruppe über 15 Monate hinweg um durchschnittlich 0,08 ml/kg/min verbesserte, mit einem Unterschied zwischen den Gruppen von 0,62 ml/kg/min (p=0,040).

Darüber hinaus war in dieser Subgruppenanalyse die Zahl der Patienten, die eine klinisch signifikante Verschlechterung der kardialen Funktionsfähigkeit von 6% oder mehr erfuhren, in der Placebogruppe (46%) wesentlich höher als in der mit 1500 mg BID AT-001 behandelten Gruppe (32,7%), Odds Ratio 0,56 (p=0,035). Es hat sich gezeigt, dass eine Veränderung der kardialen Funktionsfähigkeit um 6% das langfristige Überleben und die Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz vorhersagt. Die Wirkung von AT-001 war dosisabhängig, wobei die niedrige Dosis (1000 mg BID) eine mittlere Wirkung zwischen der hohen Dosis und Placebo zeigte.

AT-001 war im Allgemeinen sicher und gut verträglich. Es gab keine wesentlichen Unterschiede bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zwischen den mit AT-001 behandelten Gruppen im Vergleich zu Placebo (14,3% Placebo; 12,3% AT-001 1000mg BID; 17.3% AT-001 1500mg BID), keine wesentlichen Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen unter der Behandlung (79,1% Placebo; 81,6% AT-001 1000mg BID; 81% AT-001 1500mg BID) und eine geringe Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen (3,9% Placebo; 9,6% AT-001 1000mg BID; 9,5% AT-001 1500mg BID). Die vollständigen Studienergebnisse werden auf einer bevorstehenden medizinischen Konferenz vorgestellt, ebenso wie die Ergebnisse der Teilstudie zur diabetischen peripheren Neuropathie, die derzeit noch ausgewertet werden. Angesichts dieser ermutigenden Ergebnisse plant das Unternehmen, sich darauf zu konzentrieren, einen geeigneten Weg für eine Partnerschaft zu finden, um AT-001 für DbCM-Patienten verfügbar zu machen.

Es wird erwartet, dass sich die derzeitigen Ressourcen auf die Entwicklung, die regulatorischen und kommerziellen Vorbereitungen für das govorestat-Programm für seltene Krankheiten konzentrieren werden. Das Unternehmen hat im Dezember 2023 bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) einen Zulassungsantrag (NDA) für Govorestat zur Behandlung der klassischen Galaktosämie eingereicht. Der Antrag auf Marktzulassung (MAA) wurde von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im Dezember 2023 validiert und zur Prüfung angenommen.