Acurx Pharmaceuticals, Inc. gab positive vergleichende mikrobiologische und mikrobiombezogene Daten für Ibezapolstat, seinen führenden Antibiotika-Kandidaten, aus der kürzlich abgeschlossenen klinischen Phase 2b-Studie des Unternehmens bei Patienten mit CDI bekannt. Die Daten zeigten, dass Ibezapolstat Vancomycin, die Standardtherapie zur Behandlung von Patienten mit CDI, übertraf, indem es bei 15 von 16 Patienten (94%) eine Eradikation von fäkalem C. difficile am dritten Tag der Behandlung bewirkte, während Vancomycin bei 10 von 14 Patienten (71%) eine Eradikation von fäkalem C. difficile erreichte. Darüber hinaus bewahrte Ibezapolstat, nicht aber Vancomycin, durchgängig wichtige Bakterienarten des Darms, von denen angenommen wird, dass sie der Gesundheit zugute kommen und unter anderem das Wiederauftreten von CDI verhindern.

Weitere Analysen zu anderen Endpunkten der Phase-2b-Studie, einschließlich der Daten zur erweiterten klinischen Heilung (ECC) bis zu 94 Tagen, werden im ersten Quartal 2024 veröffentlicht, sobald die Daten verfügbar sind. Die Vorbereitungen für Treffen mit der FDA, der Europäischen Arzneimittelagentur und anderen globalen Zulassungsbehörden sowie für den Übergang zu internationalen klinischen Studien der Phase 3 sind im Gange. Auf die abgeschlossene multizentrische, offene, einarmige Studie (Phase 2a) folgte ein doppelblindes, randomisiertes, aktiv kontrolliertes, nicht unterlegenes Segment (Phase 2b) an 28 klinischen Prüfzentren in den USA, die zusammen die klinische Studie der Phase 2 bilden.

Diese klinische Studie der Phase 2 wurde konzipiert, um die klinische Wirksamkeit von Ibezapolstat bei der Behandlung von CDI zu untersuchen, einschließlich der Pharmakokinetik und der Veränderungen des Mikrobioms im Vergleich zum Ausgangswert, und um die in der Phase-2a-Studie beobachteten Eigenschaften des Mikrobioms gegen Rückfälle weiter zu testen, einschließlich der behandlungsbedingten Veränderungen der Alpha-Diversität und der bakteriellen Abundanz sowie der Auswirkungen auf den Gallensäurestoffwechsel. Das abgeschlossene Phase 2a-Segment dieser Studie war eine Open-Label-Kohorte von bis zu 20 Probanden aus Studienzentren in den Vereinigten Staaten. In dieser Kohorte wurden 10 Patienten mit einer durch C. difficile verursachten Diarrhöe 10 Tage lang mit Ibezapolstat 450 mg oral, zweimal täglich, behandelt.

Alle Patienten wurden 28± 2 Tage lang auf ein Wiederauftreten der Krankheit beobachtet. Nach Abschluss der Behandlung bei 10 Patienten der geplanten 20 Patienten der Phase 2a (100% geheilte Infektion am Ende der Behandlung) bewertete das Trial Oversight Committee gemäß Protokoll die Sicherheit und Verträglichkeit und gab seine Empfehlung zur vorzeitigen Beendigung der Phase 2a-Studie und zum Übergang zum Ph2b-Segment ab. Der wissenschaftliche Beirat des Unternehmens schloss sich dieser Empfehlung an.

In das jetzt abgeschlossene Phase-2b-Studiensegment wurden 32 Patienten mit CDI aufgenommen und im Verhältnis 1:1 randomisiert. Sie erhielten entweder Ibezapolstat 450 mg alle 12 Stunden oder Vancomycin 125 mg oral alle 6 Stunden, jeweils 10 Tage lang, und wurden nach Ende der Behandlung 28 ± 2 Tage lang auf ein Wiederauftreten von CDI beobachtet. Die beiden Behandlungen waren in Bezug auf Aussehen, Dosierungszeiten und Anzahl der verabreichten Kapseln identisch, um die Verblindung aufrechtzuerhalten. Die insgesamt beobachtete klinische Heilungsrate in den kombinierten Phase-2-Studien bei Patienten mit CDI betrug 96% (25 von 26 Patienten), basierend auf 10 von 10 Patienten (100%) in Phase 2a in der modifizierten Intent-to-Treat-Population sowie 15 von 16 (94%) Patienten in Phase 2b in der Per-Protocol-Population, die während der Behandlung mit Ibezapolstat klinisch geheilt wurden.

Ibezapolstat war gut verträglich. Bei drei Patienten trat jeweils ein leichtes unerwünschtes Ereignis auf, das vom verblindeten Prüfarzt als arzneimittelbedingt eingestuft wurde. Alle drei Ereignisse waren gastrointestinaler Natur und klangen ohne Behandlung ab. Es gab keine arzneimittelbedingten Behandlungsabbrüche, keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder andere sicherheitsrelevante Befunde.

Im Kontrollarm der Phase 2b mit Vancomycin kam es bei 14 von 14 Patienten zu einer klinischen Heilung. Das Unternehmen ist zuversichtlich, dass wir auf der Grundlage der gepoolten klinischen Heilungsrate der Phase 2 von Ibezapolstat von 96% und der historischen Heilungsrate von Vancomycin von ca. 81% (Vancocin® Prescribing Information, Januar 2021) die Nichtunterlegenheit von Ibezapolstat gegenüber Vancomycin in Phase 3-Studien gemäß den geltenden FDA-Richtlinien für die Industrie (Oktober 2022) nachweisen werden. Das klinische Studienteil der Phase 2b wurde aufgrund des Erfolges abgebrochen.

Das Unternehmen traf diese Entscheidung in Absprache mit seinen medizinischen und wissenschaftlichen Beratern und Statistikern auf der Grundlage von beobachteten aggregierten verblindeten Daten und anderen Faktoren, einschließlich der Kosten für die Aufrechterhaltung der klinischen Prüfzentren und der langsamen Rekrutierung aufgrund von COVID-19 und seinen Nachwirkungen. Das Unternehmen hatte festgestellt, dass die Studie für beide Behandlungen, Ibezapolstat und das Kontrollantibiotikum Vancomycin (ein Standard zur Behandlung von Patienten mit CDI), wie erwartet verlief. Dementsprechend war es nicht erforderlich, dass ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee, wie ursprünglich geplant, eine Zwischenanalyse der Daten dieser Phase-2b-Studie durchführt.

Das Unternehmen ging davon aus, dass diese Entscheidung es dem Unternehmen ermöglichen würde, diesen ersten Antibiotika-Produktkandidaten seiner Klasse, der von der FDA als QIDP/Fast Track eingestuft wurde, schneller in die klinischen Studien der Phase 3 zu überführen. Die Phase-2b-Studie war ursprünglich als Nicht-Unterlegenheitsstudie (NI) konzipiert und wurde später dahingehend geändert, dass sie eine Zwischenanalyse der Wirksamkeit mit Überprüfung durch ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee (IDMC) beinhaltete. Die Entscheidung, die Studie aufgrund von verblindeten klinischen Beobachtungen vorzeitig zu beenden, machte eine Zwischenanalyse, eine Überprüfung durch das IDMC und eine NI-Bewertung überflüssig.

Das Unternehmen hat in Absprache mit seinen klinischen und statistischen Experten entschieden, dass die Darstellung der klinischen Heilungsraten für den primären Wirksamkeitsendpunkt die angemessenste Darstellung für die klinische Aktivität von Ibezapolstat bei der Behandlung von CDI ist. In der klinischen Studie der Phase 2 wird das Unternehmen auch die Pharmakokinetik (PK) und die Veränderungen des Mikrobioms untersuchen und auf rezidivhemmende Eigenschaften des Mikrobioms testen, einschließlich der Veränderung der Alpha-Diversität und der bakteriellen Abundanz gegenüber dem Ausgangswert, insbesondere des Überwachstums der gesunden Darmmikrobiota Actinobacteria und Firmicute phylum species während und nach der Therapie. Die Daten der Phase 2a belegen die vollständige Eradikation von C. difficile im Dickdarm bis zum dritten Tag der Behandlung mit Ibezapolstat sowie das beobachtete Überwachsen der gesunden Darmmikrobiota, der Actinobakterien und Firmicute-Phylum-Arten, während und nach der Therapie.

Sehr wichtig ist, dass neue Daten eine erhöhte Konzentration von sekundären Gallensäuren während und nach der Behandlung mit Ibezapolstat zeigen, die bekanntermaßen mit der Resistenz der Kolonisation gegen C. difficile korreliert.