AC Immune SA gab bekannt, dass sein Entwicklungspartner den Start einer klinischen Studie der Phase 2b zur Untersuchung von ACI-35.030 (JNJ-64042056) bei Patienten mit präklinischer Alzheimer-Krankheit (AD), d.h. bei Personen, die noch keine Symptome aufweisen, geplant hat. ACI-35.030 ist eine zielgerichtete aktive Immuntherapie, die selektiv für pathologisches phosphoryliertes Tau (pTau) ist. Studien haben gezeigt, dass pTau mit dem Fortschreiten von Alzheimer korreliert. Die Studie soll zeigen, dass ACI-35.030 das Fortschreiten der Tau-Pathologie und das Auftreten klinischer Symptome verhindern oder verlangsamen kann. Die Phase-2b-Studie ReTain ist eine potenziell zulassungsfähige Studie. Es handelt sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie an Teilnehmern mit präklinischer Alzheimer-Krankheit, um die klinische Wirkung der aktiven Immunisierung mit ACI-35.030 zu bewerten. Es soll die Hypothese getestet werden, dass ACI-35.030 eine krankheitsmodifizierende Wirkung hat, die das Auftreten von kognitiven Beeinträchtigungen oder anderen klinischen Symptomen bei Personen mit präklinischer Alzheimer-Krankheit durch die Hemmung der Aussaat und Ausbreitung von pathologischem Tau verzögern oder verhindern kann.

Etwa 500 Teilnehmer mit präklinischer Alzheimer-Krankheit (kognitiv normal, Amyloid-positiv, Tau-positiv) werden in einem Verhältnis von 1:1 auf eine Einzeldosis von ACI-35.030 oder Placebo randomisiert und über einen Zeitraum von maximal 4 Jahren als intramuskuläre Injektion verabreicht. Der primäre Endpunkt ist die Messung des kognitiven Abbaus anhand des Preclinical AD Cognitive Composite 5 (PACC-5) Scores, der Tests zur Bewertung des episodischen Gedächtnisses, der zeitlichen Exekutivfunktion und der globalen Kognition kombiniert. Er ist empfindlich genug, um frühe Veränderungen der kognitiven Funktionen zu erkennen, noch bevor die ersten klinischen Anzeichen einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) auftreten2.

Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt wird die Wirkung von ACI-35.030 auf die Ausbreitung und/oder Akkumulation der Tau-Pathologie im Vergleich zu Placebo bewerten, gemessen durch die Tau-PET-Bildgebung in der interessierenden Region des Tau-Naïve-Komposits. Die PET-Bildgebung für pathologisches Tau wird zu Studienbeginn und jährlich über 4 Jahre durchgeführt. Dieser Endpunkt könnte für einen Antrag auf eine beschleunigte Zulassung bei der U.S. Food & Drug Administration (FDA) ausreichen, wobei der primäre Endpunkt als Grundlage für eine traditionelle Zulassung dient.

ACI-35.030 (JNJ-64042056) ist eine aktive Immuntherapie, die unter Verwendung der SupraAntigen-Plattform von AC Immune entwickelt wurde. Die liposomale Formulierung enthält ein konformationsgebundenes, membrangebundenes Zielpeptid-Antigen, phosphoryliertes Tau (pTau), sowie Adjuvantien und T-Helfer-Peptide, die nicht zu Tau gehören. In einer kürzlich durchgeführten klinischen Phase 1b/2a-Studie wurde gezeigt, dass die Immunisierung mit ACI-35.030 bei 100% der älteren Patienten mit Alzheimer-Krankheit nach der ersten Injektion rasch Antikörper gegen extrazelluläres pathologisches pTau hervorruft.

Wichtig ist, dass die Antikörperreaktion anhaltend und verstärkbar war und sich auf pathologisches pTau konzentrierte, einschließlich angereicherter gepaarter helikaler Filamente (ePHF). Die Aggregation von pTau führt zur Bildung von neurotoxischen ePHF und Tau-Tangles. Die Antikörper gegen nicht-phosphoryliertes Tau nahmen mit der Zeit ab.

Bislang wurden nach der Immunisierung mit ACI-35.030 keine Probleme mit der Sicherheit oder Verträglichkeit beobachtet. Die klinisch validierte SupraAntigen-Plattform von AC Immune verwendet firmeneigene Liposomen, um schnell neuartige Produktkandidaten für die aktive Immuntherapie sowie erstklassige monoklonale Antikörper für die passive Immunisierung gegen wichtige neurodegenerative Krankheitstargets zu erzeugen. Die von der Plattform erzeugten Antikörper sind hochspezifisch für die pathologischen Konformationen fehlgefalteter Proteine und haben sich als sehr sicher erwiesen.

Die SupraAntigen-Plattform hat erfolgreich zwei aktive Immuntherapien und zwei Antikörperkandidaten hervorgebracht, die in klinischen Studien validiert wurden, und hat zu mehreren globalen Partnerschaften mit Pharmaunternehmen geführt. Neben dem Zielmolekül Amyloid-beta und Tau hat AC Immune konformationsspezifische Antikörper gegen neu entstehende Zielmoleküle für neurodegenerative Erkrankungen wie Alpha-Synuclein, TDP-43 und den NLRP3-Inflammasom-Signalweg entwickelt.