Surrozen, Inc. gab ein Update zur klinischen Phase 1a-Studie von SZN-043 bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Zirrhose. Die Phase 1a-Studie wurde im Februar 2024 abgeschlossen. SZN-043 wies bei allen Probanden eine akzeptable Sicherheit und Verträglichkeit auf, mit Hinweisen auf die Aktivierung des Targets, des Wnt-Signals und der Auswirkungen auf die Leberfunktion.

Die beobachtete Sicherheit und pharmakodynamische Aktivität waren die Grundlage für die frühere Ankündigung des Unternehmens, die Rekrutierung für die Phase-1b-Studie bei alkoholassoziierter Hepatitis zu beginnen. An der randomisierten, placebokontrollierten Phase 1a-Studie nahmen insgesamt 48 Probanden teil, darunter 40 gesunde Freiwillige und 8 Patienten mit Leberzirrhose und einer Vorgeschichte von Lebererkrankungen. Es wurden einzelne oder mehrere IV-Dosen in einer Dosierung von 0,5 mg/kg bis 3 mg/kg verabreicht.

Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Infusionsreaktionen beobachtet. Im geplanten Dosisbereich der Phase 1b-Studie (0,5 mg/kg bis 1,5 mg/kg) waren die als arzneimittelbedingt eingestuften unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer und klangen alle im Laufe der Studie ab. Bei gesunden Probanden wurden einige asymptomatische und vorübergehende Transaminasenerhöhungen (leicht bis mäßig) beobachtet, die sich ohne Intervention und ohne klinische Folgen zurückbildeten.

Bei Patienten mit Zirrhose wurden bei keiner Dosierung arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse gemeldet. Die Pharmakokinetik von SZN-043 entsprach den Erwartungen und unterstützte die geplanten Dosierungen, das Verabreichungsschema und den Verabreichungsweg bei alkoholbedingter Hepatitis. Bei zirrhotischen Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte zeigte die Phase 1a-Studie auch eine dosisabhängige pharmakodynamische (PD) Aktivität durch Aktivierung der Wnt-Signalgebung, die mit dem Methacetin-Atemtest ermittelt wurde.

Dieser Test misst die Aktivierung des Wnt-Signalwegs über den Metabolismus eines Wnt-Zielgens (CYP1A2) als Substrat. Die Aktivierung des Zielgens wurde durch einen vorübergehenden Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP) bestätigt. Erhöhungen der ALP sind ein Hinweis darauf, dass SZN-043 an seinen Zielrezeptor ASGR1 bindet und seine Fähigkeit, ALP auszuscheiden, verringert, was mit Beobachtungen bei anderen ASGR1-bindenden Wirkstoffen übereinstimmt.

Zirrhotische Patienten zeigten nach der Behandlung mit SZN-043 auch Anzeichen für Auswirkungen auf die Leberfunktion, gemessen mit HepQuant, einem Test, der die Cholat-Clearance misst, eine leberspezifische Funktion, die die Leberfunktion quantifiziert. Das Unternehmen ist dabei, die multizentrische klinische Studie der Phase 1b in mehreren Ländern einzuleiten und erwartet, dass die Proof-of-Concept-Daten aus dieser Studie in der ersten Hälfte des Jahres 2025 vorliegen könnten. Die Studie wird Patienten mit schwerer alkoholbedingter Hepatitis in eine offene Studie einbeziehen.

Das Unternehmen plant, die Sicherheit, Pharmakokinetik, Immunogenität und eine Reihe von Wirksamkeitsendpunkten wie MELD-Score, Lille-Score und Überleben zu untersuchen. Die MELD- und Lille-Scores korrelieren nachweislich mit der klinischen Verbesserung und dem 90-Tage-Überleben. SZN-043 ist der erste Entwicklungskandidat, bei dem Surrozens SWEETS?

Technologie. Surrozen entwickelt SZN-043 für schwere Lebererkrankungen und konzentriert sich dabei zunächst auf alkoholbedingte Hepatitis. Das Unternehmen hat eine klinische Studie der Phase 1a an Patienten mit chronischen Lebererkrankungen und gesunden Freiwilligen abgeschlossen.

SZN-043 zeigte bei allen Probanden eine annehmbare Sicherheit und Verträglichkeit, mit Hinweisen auf die Aktivierung des Targets, des Wnt-Signals und der Auswirkungen auf die Leberfunktion. Das Unternehmen leitet die klinische Studie der Phase 1b bei Patienten mit schwerer alkoholbedingter Hepatitis ein und erwartet, dass die Proof-of-Concept-Daten aus dieser Studie in der ersten Hälfte des Jahres 2025 vorliegen könnten. SZN-413 ist ein biospezifischer Antikörper, der auf die Fzd4-vermittelte Wnt-Signalübertragung abzielt und mit Hilfe der SWAP?

Technologie von Surrozen entwickelt. Technologie von Surrozen entwickelt. Er wird derzeit für die Behandlung von Erkrankungen der Netzhaut und der Gefäße entwickelt. Daten, die Surrozen mit SZN-413 in präklinischen Modellen der Retinopathie gewonnen hat, zeigen, dass SZN-413 die Wnt-Signalübertragung im Auge wirksam stimulieren, das normale Wachstum der Netzhautgefäße anregen, das pathologische Gefäßwachstum unterdrücken und die Gefäßleckage verringern kann.

Dieser neuartige Ansatz könnte somit die Regeneration von gesundem Augengewebe ermöglichen, wodurch nicht nur die Retinopathie gestoppt, sondern möglicherweise auch die Krankheit des Patienten vollständig rückgängig gemacht werden könnte. Im vierten Quartal 2022 ging Surrozen eine strategische Partnerschaft mit Boehringer Ingelheim zur Erforschung und Entwicklung von SZN-413 für die Behandlung von Netzhauterkrankungen ein. Im Rahmen der Vereinbarung erhielt Boehringer Ingelheim eine exklusive, weltweite Lizenz zur Entwicklung von SZN-413 und anderen Fzd4-spezifischen Wnt-modulierenden Molekülen für alle Zwecke, einschließlich der Behandlung von Netzhauterkrankungen, im Austausch für eine Vorauszahlung von 12,5 Millionen US-Dollar an Surrozen.

Darüber hinaus hat Surrozen Anspruch auf bis zu 587,0 Millionen US-Dollar an erfolgsabhängigen Meilensteinzahlungen für Entwicklung, Zulassung und Vermarktung sowie auf Umsatzbeteiligungen im mittleren einstelligen bis niedrigen zweistelligen Bereich. Nach einer anfänglichen Phase der gemeinsamen Forschung wird Boehringer Ingelheim alle Entwicklungs- und Vermarktungsaufgaben übernehmen. Der Wnt-Signalweg spielt eine Schlüsselrolle bei der Steuerung der Entwicklung, der Homöostase und der Regeneration vieler lebenswichtiger Organe und Gewebe, darunter Leber, Darm, Lunge, Niere, Netzhaut, zentrales Nervensystem, Cochlea, Knochen und andere.

Die Modulation von Wnt-Signalwegen hat Potenzial für die Behandlung von degenerativen Erkrankungen und Gewebeverletzungen. Die Plattform und die firmeneigenen Technologien von Surrozen haben das Potenzial, die Einschränkungen bei der Verfolgung des Wnt-Signalwegs als therapeutische Strategie zu überwinden.