Regeneron Pharmaceuticals, Inc. gab ermutigende erste Daten aus einer laufenden Phase 1/2-Studie bekannt, in der REGN5678, ein neuartiger kostimulatorischer bispezifischer PSMAxCD28-Antikörper, in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Libtayo (Cemiplimab) des Unternehmens bei fortgeschrittenem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) untersucht wird. REGN5678 ist einer der drei kostimulatorischen bispezifischen Antikörper von Regeneron, die sich in der klinischen Entwicklung befinden. Sie alle sollen eine Brücke zwischen T-Zellen und Krebszellen schlagen und die CD28-Signalübertragung verstärken, um die Anti-Tumor-Aktivität in Kombination mit Libtayo oder einem CD3-Bispezifikum zu erhöhen. In die Phase-1/2-Studie werden derzeit Patienten mit fortgeschrittenem mCRPC aufgenommen, deren Tumore bereits unter mehreren Antiandrogen-Therapien fortgeschritten sind, wobei die meisten von ihnen zuvor auch eine Chemotherapie erhalten haben.

Im Phase-1-Dosis-Eskalationsteil erhalten die Patienten wöchentliche Dosen von REGN5678 über einen Zeitraum von drei Wochen, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieses neuartigen kostimulatorischen Antikörpers allein zu beurteilen, die dann in Kombination mit der Standarddosis Libtayo fortgesetzt wird. Die primären Endpunkte sind Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik. Der wichtigste sekundäre Endpunkt ist die objektive Ansprechrate, definiert als ein Rückgang des prostataspezifischen Antigens (PSA) um 50 % gegenüber dem Ausgangswert und/oder eine Schrumpfung des Tumors.

PSA ist ein Protein, das von der Prostata produziert wird, und wird üblicherweise als Biomarker für die Diagnose und Verfolgung von Prostatakrebs verwendet, da bei vielen mCRPC-Patienten die Erkrankung auf Knochenläsionen beschränkt ist und nicht nach den herkömmlichen RECIST 1.1-Kriterien beurteilt werden kann. Vorläufige Daten aus dem laufenden Dosis-Eskalations-Teil der Studie, die sich auf 8 Dosis-Kohorten und insgesamt 33 Patienten erstreckt, zeigten eine dosisabhängige Anti-Tumor-Aktivität anhand von zentral erhobenen PSA-Werten sowie von Prüfarztberichten. Nicht bei allen Patienten wurden Tumoruntersuchungen durchgeführt oder abgeschlossen und die Daten sind noch nicht endgültig.

Bei den niedrigsten Dosen (Kohorten 1-5) gab es fast keine Anzeichen für eine Anti-Tumor-Aktivität, da nur bei 1 von 17 Patienten ein Rückgang (22%) des PSA-Wertes zu verzeichnen war; bei diesen Dosen traten keine immunbedingten unerwünschten Ereignisse (irAE) =Grad (Gr) 3 auf. Die fehlende Anti-Tumor-Aktivität bei diesen Patienten stand im Einklang mit der ungefähren Ansprechrate von 6%, die in anderen Studien mit Anti-PD1-Monotherapie berichtet wurde. Bei den nächsten drei Dosisstufen (Kohorten 6-8) wurden im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Kombinationsbehandlung Anzeichen für eine dosisabhängige Anti-Tumor-Aktivität festgestellt: - Kohorte 6: Bei 1 von 4 Patienten kam es zu einem 100%igen Rückgang des PSA-Wertes und einem vollständigen Ansprechen (CR) bei den Zielläsionen gemäß den RECIST 1.1-Kriterien.

Der Patient brach die Therapie aufgrund einer Gr3-irAE der Haut ab (die als Wiederauftreten einer bereits bestehenden Erkrankung angesehen wurde und laut Bericht des Prüfarztes mit der Behandlung verschwunden ist). Laut Bericht des Prüfarztes hat der Patient den 100%igen Rückgang des PSA-Wertes und die CR in den Zielläsionen seit etwa 10 Monaten beibehalten. Kohorte 7: 3 von 8 Patienten verzeichneten einen PSA-Rückgang von >99%, 44% und 22%.

Zwei dieser drei Patienten hatten eine Gr3-AE (aseptische Enzephalitis bzw. Krampfanfall, die beide abgeklungen sind). Kohorte 8: Bei 3 von 4 Patienten sank der PSA-Wert um >99%, >99% und 82%. Von den beiden Patienten mit einem PSA-Rückgang von >99% trat bei einem eine Mukositis der Stufe 3 auf (abgeklungen) und bei dem anderen eine akute entzündliche demyelinisierende Polyradikulopathie der Stufe 3 (noch nicht abgeschlossen).

In Bezug auf die Sicherheit wurden keine =Gr3 irAEs bei Patienten ohne Anti-Tumor-Aktivität beobachtet, und das Auftreten von irAEs korrelierte mit der Anti-Tumor-Aktivität. Dies steht im Einklang mit früheren Studien mit Anti-PD-1-Immuntherapie, bei denen irAEs Berichten zufolge bei ansprechenden Patienten häufiger auftreten. In der Studie wurden bisher keine Gr4 irAEs oder =Gr2 Zytokinfreisetzungssyndrome beobachtet. Es gab einen Todesfall, der nicht mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurde.

In dieser Studie werden irAEs gemäß den für Checkpoint-Inhibitoren üblichen Behandlungsmethoden behandelt.