Regeneron Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass die US Food and Drug Administration (FDA) den ergänzenden Zulassungsantrag (sBLA) für Evkeeza(R) (evinacumab-dgnb) als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien zur Behandlung von Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) zur vorrangigen Prüfung angenommen hat. Das angestrebte Datum für die FDA-Zulassung ist der 30. März 2023. HoFH ist eine sehr seltene Erbkrankheit, von der etwa 1.300 Patienten in den USA betroffen sind und die die schwerste Form der familiären Hypercholesterinämie (FH) darstellt.

Die Krankheit tritt auf, wenn zwei Kopien der FH-verursachenden Gene vererbt werden, eine von jedem Elternteil, was zu gefährlich hohen Werten (in der Regel >400 mg/dL) von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C oder schlechtes Cholesterin) führt. Diejenigen, die mit HoFH leben, sind bereits im Teenageralter dem Risiko einer vorzeitigen atherosklerotischen Erkrankung und kardialer Ereignisse ausgesetzt. Die sBLA wird durch Daten aus einer dreiteiligen Studie gestützt, in der Evkeeza bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren mit HoFH untersucht wurde.

Die Wirksamkeit wurde bei 14 Kindern untersucht, die am Teil B der Studie teilnahmen. Trotz der Behandlung mit anderen lipidsenkenden Therapien hatten diese Kinder zu Beginn der Studie einen durchschnittlichen LDL-C-Wert von 264 mg/dL, mehr als das Doppelte des Zielwerts (< 110 mg/dL) für pädiatrische Patienten mit HoFH. Die Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht: Bei den Kindern, die Evkeeza zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Therapien erhielten, sank der LDL-C-Wert in Woche 24 im Durchschnitt um 48%.

Darüber hinaus konnte bei 79% (n=11) der LDL-C-Wert nach 24 Wochen unter Evkeeza um mindestens die Hälfte gesenkt werden, mit einer durchschnittlichen absoluten Senkung des LDL-C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert um 132 mg/dL. Bei 20 Kindern, die in den Teilen A, B und C der Studie auf ihre Langzeitsicherheit hin untersucht wurden (mittlere Exposition: 52 Wochen, Spanne: 42-64 Wochen) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs), die bei >=15% der Patienten auftraten, COVID-19 (n=15), Pyrexie (n=5), Kopfschmerzen (n=4), Halsschmerzen (oropharyngeale Schmerzen, n=4) sowie Oberbauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Müdigkeit, Nasopharyngitis, Rhinitis und Husten (alle n=3). Die meisten gemeldeten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer, und keine führte zum Abbruch der Studie.

Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil von Evkeeza entsprach im Allgemeinen dem, das bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren beobachtet wurde. Evkeeza ist die erste Angiopoietin-ähnliche 3 (ANGPTL3) zielgerichtete Therapie, die von der FDA, der Europäischen Kommission und der britischen Arzneimittelbehörde Medicines and Healthcare products Regulatory Agency als Zusatztherapie für Patienten mit HoFH im Alter von 12 Jahren und älter zugelassen wurde. Die mögliche Anwendung von Evkeeza bei HoFH-Patienten im Alter von 5 bis 11 Jahren wurde von keiner Zulassungsbehörde vollständig bewertet.

Über die Studie Die dreiteilige, einarmige, offene Studie untersuchte Evkeeza bei pädiatrischen Patienten mit HoFH im Alter von 5 bis 11 Jahren. Teil A (n=6) war eine Phase-1b-Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik (PK), Sicherheit und Verträglichkeit von Evkeeza. Die Wirksamkeit von Evkeeza wurde während der 24-wöchigen Behandlung im Teil B der Phase-3-Studie untersucht, an der 14 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 9 Jahren teilnahmen.

Von ihnen nahmen 86% Statine, 93% Ezetimib, 50% eine LDL-Apherese und 14% Lomitapid ein. Die Patienten erhielten Evkeeza 15 mg/kg alle vier Wochen intravenös zusätzlich zu ihrem lipidsenkenden Behandlungsregime. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des LDL-C in Woche 24.

Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Wirkung von Evkeeza auf andere Lipidparameter (d.h. Apolipoprotein B, Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin, Lipoprotein[a] und Gesamtcholesterin), Wirksamkeit nach Mutationsstatus, Sicherheit und Verträglichkeit, Immunogenität und PK. Patienten, die Teil A oder B abgeschlossen hatten, durften die Behandlung in Teil C (n=20), einer laufenden Phase-3-Erweiterungsstudie, fortsetzen. Die Teile A, B und C waren nicht darauf ausgelegt, die Auswirkungen von Evkeeza auf kardiovaskuläre Ereignisse zu untersuchen.

Über Evkeeza(R) (Evinacumab) Evkeeza wurde mit Hilfe der VelocImmune(R)-Technologie von Regeneron entwickelt und ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der an ANGPTL3 bindet und dessen Funktion blockiert. ANGPTL3 ist ein Protein, das die Lipoproteinlipase (LPL) und die endotheliale Lipase (EL) hemmt und die zirkulierenden Lipide, einschließlich LDL-C, reguliert. Wissenschaftler von Regeneron entdeckten die Angiopoietin-Genfamilie vor mehr als zwei Jahrzehnten. Humangenetische Untersuchungen, die 2017 von Wissenschaftlern des Regeneron Genetics Center(R) im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, ergaben, dass Patienten, deren ANGPTL3-Gen nicht richtig funktioniert (eine so genannte "Loss-of-Function-Mutation"), deutlich niedrigere Werte wichtiger Blutfette, einschließlich LDL-C, aufweisen und dass dies mit einem deutlich geringeren Risiko für koronare Herzkrankheiten verbunden ist. Der generische Name für Evkeeza in den zugelassenen Indikationen in den USA lautet evinacumab-dgnb, wobei dgnb das Suffix ist, das in Übereinstimmung mit den von der FDA herausgegebenen Richtlinien für die Benennung von biologischen Produkten (Nonproprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry) festgelegt wurde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evkeeza wurde bei Patienten mit anderen Ursachen von Hypercholesterinämie, einschließlich Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), nicht nachgewiesen. Die Auswirkungen von Evkeeza auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sind nicht bekannt.