Nuvalent, Inc. gab bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA NVL-655 den Status eines Therapiedurchbruchs für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs erteilt hat, die zuvor mit zwei oder mehr ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) behandelt wurden. ALK-Rearrangements treten bei bis zu etwa 5% der metastasierten NSCLCs auf. Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen bis zu 40% dieser Patienten begleitende Hirnmetastasen auf, und etwa 50% der Patienten entwickeln nach der Behandlung mit den derzeit verfügbaren ALK-TKI der ersten oder zweiten Generation Resistenzmutationen.

Es gibt nach wie vor keinen klaren Behandlungsstandard für Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr ALK-TKIs behandelt wurden. NVL-655 ist ein neuartiger hirnselektiver ALK-TKI, der mit dem Ziel entwickelt wurde, gleichzeitig die klinischen Herausforderungen der aufkommenden Therapieresistenz, der Hirnmetastasen und der Off-Target-Nebenwirkungen im Zentralnervensystem (ZNS) zu bewältigen, die mit der Hemmung der strukturell verwandten Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Familie verbunden sind. Mit dem BTD soll die Entwicklung und Prüfung von Therapien beschleunigt werden, die für die Behandlung einer schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankung vorgesehen sind und deren vorläufige klinische Daten darauf hindeuten, dass das Medikament bei einem oder mehreren klinisch bedeutsamen Endpunkten eine wesentliche Verbesserung gegenüber den bereits verfügbaren Therapien darstellen könnte.

Im Rahmen der Ausweisung bietet die FDA intensive Beratung, organisatorisches Engagement unter Einbeziehung von Führungskräften sowie die Möglichkeit einer rollierenden Überprüfung und anderer Maßnahmen zur Beschleunigung der Prüfung. Die BTD für NVL-655 basiert auf der vorläufigen Sicherheit und Aktivität von NVL-655 bei stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC im Phase 1-Teil der klinischen Phase 1/2-Studie ALKOVE-1. Die Rekrutierung für den Phase-2-Teil der Studie läuft und das Unternehmen geht davon aus, dass es in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 auf einer medizinischen Tagung aktualisierte Daten aus der Studie vorstellen wird.

NVL-655 ist ein neuartiger hirngängiger ALK-selektiver Inhibitor, der mit dem Ziel entwickelt wurde, die mit den derzeit verfügbaren ALK-Inhibitoren beobachteten Einschränkungen zu überwinden. NVL-655 ist so konzipiert, dass es in Tumoren aktiv bleibt, die eine Resistenz gegen ALK-Inhibitoren der ersten, zweiten und dritten Generation entwickelt haben, einschließlich Tumoren mit einzelnen oder zusammengesetzten behandlungsbedingten ALK-Mutationen wie G1202R. Darüber hinaus ist NVL-655 auf die Penetranz in das zentrale Nervensystem ausgelegt, um die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Hirnmetastasen zu verbessern und die Hemmung der strukturell verwandten Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Familie zu vermeiden.

Zusammen haben diese Eigenschaften das Potenzial, TRK-bedingte ZNS-Nebenwirkungen, wie sie bei dualen TRK/ALK-Inhibitoren auftreten, zu vermeiden und bei Patienten über alle Therapielinien hinweg tiefgreifende, dauerhafte Reaktionen zu erzielen. NVL-655 hat den Orphan-Drug-Status für ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) erhalten und wird derzeit in der klinischen Studie ALKOVE-1 untersucht, einer ersten klinischen Phase-1/2-Studie am Menschen für Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC und anderen soliden Tumoren.