NextCure, Inc. gab die Präsentation neuer präklinischer Daten zu LNCB74, einem gegen B7-H4 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das in Zusammenarbeit mit LigaChem Biosciences, Inc. (LCB), ehemals LegoChem Biosciences, Inc. entwickelt wurde, auf der Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR) in San Diego, CA bekannt. Die Posterpräsentation hebt die vielversprechende präklinische Sicherheit und Anti-Tumor-Aktivität von LNBC74 hervor. LNCB74 ist ein ADC, bei dem LigaChem Biosciences?

LigaChem Biosciences nutzt die firmeneigene Technologie der ortsspezifischen Konjugation und des plasmastabilen, krebsselektiv aktivierenden Linkers, um Monomethyl-Auristatin E (MMAE) mit einem gegen B7-H4 gerichteten Antikörper in einem Verhältnis von Wirkstoff zu Antikörper von 4 (DAR4) zu verbinden. Die Präsentation enthält Daten, die die hohe Affinität und Spezifität von LNCB74 für menschliches B7-H4 zeigen, ein Protein, das bei einer Reihe von soliden Tumoren, einschließlich Brust-, Eierstock- und Gebärmutterschleimhautkrebs, stark exprimiert wird. Es wurde gezeigt, dass LNCB74 spezifisch an B7-H4 exprimierende Tumorzellen bindet und schnell und zielabhängig internalisiert wird.

Darüber hinaus zeigten die Daten, dass LNCB74 in vitro eine starke Zytotoxizität bei B7-H4-positiven Krebszellen vermittelte und bei Nagetieren Serumstabilität und eine günstige Pharmakokinetik (PK) aufwies. LNCB74 zeigte eine signifikante Verträglichkeit bei Cynomolgus-Affen und eine starke Anti-Tumor-Aktivität in mehreren von Zelllinien abgeleiteten (CDX) und von Patienten abgeleiteten Xenotransplantationsmodellen (PDX) in vivo. Es wird erwartet, dass sich die verbesserte Verträglichkeit und die starke Wirksamkeit von LNCB74 auf die klinische Wirksamkeit auswirken werden.

Wichtige Ergebnisse: LNCB74 wurde für ein verbessertes Sicherheitsprofil und einen verbesserten therapeutischen Index mit erhöhter Stabilität im Blutkreislauf, einer tumorselektiven Freisetzung der Nutzlast und einer geringeren Freisetzung der aktiven Nutzlast außerhalb des Zielgebiets entwickelt, wodurch die Toxizität im Vergleich zu herkömmlichen Vedotin-ADCs verringert wird. Eine Einzeldosis von 3 mg/kg LNCB74 führte in mehreren CDX- und PDX-Tumormodellen zu einer dauerhaften Tumorregression, was auf eine Aktivität hindeutet, die mit der von B7-H4 zielenden ADCs der Konkurrenz vergleichbar oder sogar überlegen ist. LNCB74 wurde in Cynomolgus-Affen nach 2 Dosen von bis zu 10 mg/kg gut vertragen und zeigte ein überlegenes Sicherheitsprofil im Vergleich zu herkömmlichen MMAE-haltigen ADCs.

LNCB74 zeigt bei Nagetieren eine günstige Pharmakokinetik und Stabilität, was mit dem präklinischen Sicherheitsprofil des Moleküls übereinstimmt. LNCB74 vermittelt eine starke Zytotoxizität mit subnanomolaren bis niedrigen nanomolaren EC50-Werten bei mehreren B7-H4-positiven Krebszelllinien.