Monte Rosa Therapeutics gab vorläufige Daten aus dem Phase-1-Dosis-Eskalationsteil seiner laufenden offenen, multizentrischen Phase-1/2-Studie mit MRT-2359 bei Patienten mit MYC-bedingten soliden Tumoren, einschließlich Lungenkrebs und hochgradigem neuroendokrinen Krebs, bekannt. MRT-2359 ist ein von Monte Rosa Therapeutics entwickelter, oral bioverfügbarer, GSPT1-gerichteter MGD. Zusammenfassung der verfügbaren Studienergebnisse: Bis zum Stichtag der Analyse, dem 7. September 2023, wurden 21 Patienten behandelt, wobei 15 der 21 Patienten hinsichtlich ihrer Wirksamkeit ausgewertet werden konnten. Eine optimale PD-Modulation von GSPT1 durch MRT-2359 wurde in allen Dosisstufen beobachtet, was mit der geplanten Aktivität auf der Grundlage präklinischer Studien übereinstimmt. Dies stellt eine große Patientengruppe dar, die viele Krebsarten umfasst und für die derzeit ein erheblicher ungedeckter Bedarf besteht. Bis zum Stichtag der Analyse, dem 7. September 2023, wurden 21 Patienten behandelt, wobei 15 der 21 Patienten für die Wirksamkeit ausgewertet werden konnten.
Eine optimale PD-Modulation von GSPT1 durch MRT-2359 wurde in allen Dosisstufen beobachtet, was mit der geplanten Aktivität auf der Grundlage präklinischer Studien übereinstimmt. Nach der Verabreichung von MRT-2359 wurde in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und in Biopsien von Tumorgewebe eine Verringerung der GSPT1-Proteinexpression um etwa 60% beobachtet. In allen Dosisstufen wurde ein ähnliches Ausmaß des Abbaus beobachtet, was auf ein gesättigtes PD-Ansprechen von 0,5 mg bis 2 mg hindeutet und dafür spricht, dass 0,5 mg pharmakodynamisch gesehen eine voll wirksame Dosis darstellt. Das Ausmaß des beobachteten GSPT1-Abbaus entsprach den in präklinischen Studien beobachteten Werten, die mit einer Anti-Tumor-Aktivität in Verbindung gebracht wurden. Von den 15 auswertbaren Patienten, denen MRT-2359 in drei Dosis-Kohorten verabreicht wurde (0.5 mg, 1 mg und 2 mg in einem Dosierungsschema mit 5 Tagen Einnahme und 9 Tagen Absetzung) wurden sechs Patienten als Biomarker-positiv in den angegebenen Tumorarten identifiziert, insbesondere Adenokarzinom des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) mit hohem N-MYC-Gehalt, kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) mit hohem L-/N-MYC-Gehalt, hochgradige neuroendokrine Tumore (Prostata, Blase und andere) und neuroendokrine Tumore der Lunge.
Die klinische Aktivität wurde in allen Dosisstufen beobachtet. Von den sechs Biomarker-positiven Patienten erreichten zwei ein partielles Ansprechen (PR), einer bestätigt und einer unbestätigt, und bei einem Patienten trat eine dauerhaft stabile Erkrankung (SD) auf. Außerdem wurde bei einem Patienten mit einem nicht auswertbaren Biomarker-Status ebenfalls eine dauerhafte SD erreicht. Das Sicherheitsprofil von MRT-2359 spricht für die weitere klinische Entwicklung. Bei keiner Dosierung wurden Anzeichen von Hypotonie, Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder klinisch signifikanter Hypokalzämie beobachtet, die alle als Sicherheitseinschränkungen bei anderen GSPT1-Abbauern bekannt sind. Bei den Dosierungen von 0,5 mg und 1 mg traten nur behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) der Grade 1 oder 2 auf. Bei der Dosierung von 2 mg wurden Thrombozytopenien des Grades 4 (dosislimitierende Toxizität (DLT), n=2) und Neutropenien des Grades 4 (Nicht-DLT, n=1) beobachtet, Befunde, die mit präklinischen toxikologischen Studien übereinstimmen. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen in irgendeiner Dosisstufe ab. Die bei der 2-mg-Dosis beobachteten unerwünschten Wirkungen des Grades 4 waren vorübergehend und verschwanden mit einer Dosisreduzierung.