Krystal Biotech, Inc. gab bekannt, dass das Unternehmen seine F&E-Pipeline auf die Onkologie ausgeweitet hat und dass die US Food and Drug Administration (FDA) den IND-Antrag (Investigational New Drug) für seinen führenden Onkologie-Kandidaten KB707 zur Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren akzeptiert hat. KB707 ist ein modifizierter HSV-1-Vektor, der entwickelt wurde, um Gene, die sowohl für menschliches IL-12 als auch für IL-2 kodieren, in die Mikroumgebung des Tumors einzubringen und die systemische, immunvermittelte Tumorbeseitigung zu fördern. Zwei Formulierungen von KB707 befinden sich in der Entwicklung: eine Lösungsformulierung zur transkutanen Injektion und eine inhalative (vernebelte) Formulierung zur Verabreichung über die Lunge.

Die FDA hat den IND-Antrag des Unternehmens zur Untersuchung des intratumoralen KB707 bei Patienten mit soliden Tumoren, die durch transkutane Injektion zugänglich sind, akzeptiert, und das Unternehmen rechnet mit dem Beginn einer Phase-1-Studie in der zweiten Hälfte des Jahres 2023. Das Unternehmen plant, in der zweiten Jahreshälfte 2023 eine Änderung der IND für KB707 einzureichen, um KB707 inhalativ in einer klinischen Studie in der ersten Jahreshälfte 2024 zu untersuchen. Interleukin-2 (IL-2) und Interleukin-12 (IL-12) sind sezernierte Zytokine mit komplementären Funktionen zur Förderung der zellvermittelten Immunität beim Menschen.

Sowohl IL-2 als auch IL-12 haben in präklinischen oder klinischen Modellen gezeigt, dass sie Anti-Tumor-Immunantworten hervorrufen und wurden ausgiebig auf ihr Potenzial für die Krebsimmuntherapie untersucht. Trotz vielversprechender Anzeichen für eine Wirksamkeit hat es sich als schwierig erwiesen, IL-2 und IL-12 effektiv für therapeutische Zwecke zu nutzen, da eine systemische Verabreichung oft schlecht vertragen wird und ihre inhärent kurze Halbwertszeit hohe Dosierungen und extrem häufige Dosierungsintervalle erforderlich macht. KB707 nutzt den modifizierten HSV-1-Vektor des Unternehmens ?

und seine Fähigkeit, eine dauerhafte DNA-Nutzlast ohne aktive Replikation und minimale Zytotoxizität effizient zu übertragen, um die lokale und anhaltende Zytokinexpression in der Mikroumgebung des Tumors zu fördern und das therapeutische Fenster und den Nutzen von IL-2 und IL-12 zu maximieren. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass KB707 Säugetierzellen in vitro effizient transduziert und zur Sekretion von bioaktivem IL-2 und IL-12 führt und nach intradermaler Injektion eine lokale, dauerhafte Zytokinexpression in der Haut von Mäusen auslösen kann.

In strengen, gegen Checkpoint-Inhibitoren refraktären ?kalten? syngenen Mausmodellen führte die Verabreichung von IL2 und IL12 auf der Basis von HSV-1-Vektoren bei Mäusen zu robusten Antitumorreaktionen und Überlebensvorteilen, einschließlich der intratumoralen Injektion in ein- und zweiflankige B16F10-Melanom-Modelle sowie der intratrachealen Verabreichung in ein metastasierendes K7M2-Osteosarkom-Modell, wobei in beiden Modellen ein Schutz vor einer erneuten Tumorerkrankung nachgewiesen wurde, was auf eine anhaltende adaptive Immunität hindeutet. Die intratumorale KB707 Phase 1/Opal 1 Studie ist eine offene, multizentrische Monotherapie-, Dosiseskalations- und Expansionsstudie, an der Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren teilnehmen, die einen Rückfall erlitten haben oder refraktär gegenüber der Standardtherapie sind und bei denen mindestens ein messbarer und injizierbarer Tumor über den transkutanen Weg zugänglich ist.

Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von KB707. Die Wirksamkeit wird ebenfalls anhand verschiedener Messgrößen bewertet, darunter die Gesamtansprechrate, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Außerdem werden die immunologischen Auswirkungen der KB707-Monotherapie in Tumorgewebe, Lymphknoten und Blut untersucht.