Intellia Therapeutics, Inc. und Regeneron Pharmaceuticals, Inc. gaben positive Zwischenergebnisse einer laufenden klinischen Phase-1-Studie mit NTLA-2001 bekannt. NTLA-2001 ist eine in vivo CRISPR/Cas9-Genome-Editing-Therapie, die als Einzeldosis-Therapie für Transthyretin (ATTR)-Amyloidose entwickelt wird. Die vorläufigen Daten umfassen 12 erwachsene Patienten mit ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) mit New York Heart Association (NYHA) Klasse I – III Herzinsuffizienz. Einzelne Dosen von 0,7 mg/kg und 1,0 mg/kg NTLA-2001 wurden über eine intravenöse Infusion verabreicht und die Veränderung der Serum-Transthyretin (TTR)-Proteinkonzentration gegenüber dem Ausgangswert wurde bei jedem Patienten gemessen.

Diese tiefgreifenden Senkungen der TTR-Konzentration im Serum blieben während des gesamten Beobachtungszeitraums erhalten, wobei die Nachbeobachtungszeit der Patienten zum Stichtag 1. Juli 2022 zwischen zwei und sechs Monaten lag. Diese Daten belegen das Potenzial von NTLA-2001 als einmalige Behandlung zur dauerhaften Inaktivierung des TTR-Gens und zur Verringerung des krankheitsverursachenden Proteins bei Menschen mit ATTR-CM. Bei beiden Dosierungen wurde NTLA-2001 im Allgemeinen gut vertragen.

Zwei von 12 Patienten berichteten über vorübergehende Infusionsreaktionen, was die einzige beobachtete behandlungsbedingte Nebenwirkung war. Bei einem Patienten in der Kohorte mit einer Dosis von 0,7 mg/kg der NYHA-Klasse III trat eine infusionsbedingte Reaktion des Grades 3 auf, die ohne klinische Folgen abklang. Gemäß dem Studienprotokoll wurde diese Gruppe anschließend von drei auf sechs Patienten erweitert, um die Sicherheit bei dieser Dosierung weiter zu charakterisieren.

Kein weiterer Patient in der Kohorte mit einer Dosis von 0,7 mg/kg (NYHA-Klasse III) meldete ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis. In beiden Dosisstufen wurden keine klinisch bedeutsamen Leberbefunde beobachtet. Die Phase-1-Studie, die von Intellia als Entwicklungs- und Vermarktungsleiter des Programms im Rahmen einer Multi-Target-Kooperation mit Regeneron durchgeführt wird, untersucht NTLA-2001 bei Patienten mit ATTR-CM oder hereditärer ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTRv-PN).

Es wurde eine Protokolländerung eingereicht, um eine feste Dosis zu untersuchen, die 0,7 mg/kg im Dosisausweitungsteil entspricht, wobei die Rekrutierung in beiden Armen voraussichtlich bis Ende 2022 abgeschlossen sein wird, vorbehaltlich der Rückmeldungen der Behörden. NTLA-2001 basiert auf der mit dem Nobelpreis ausgezeichneten CRISPR/Cas9-Technologie und könnte die erste Einzeldosis-Therapie für ATTR-Amyloidose sein. NTLA-2001 ist der erste CRISPR-Therapiekandidat, der systemisch oder über eine Vene verabreicht werden kann, um Gene im menschlichen Körper zu verändern.

Intellias firmeneigene nicht-virale Plattform verwendet Lipid-Nanopartikel, um ein zweiteiliges Genom-Editing-System in die Leber zu bringen: eine für das krankheitsverursachende Gen spezifische Leit-RNA und eine Boten-RNA, die für das Cas9-Enzym kodiert, das das Präzisions-Editing durchführt. Robuste präklinische Daten, die eine tiefgreifende und lang anhaltende Reduktion von Transthyretin (TTR) nach Inaktivierung des Zielgens in vivo zeigen, unterstützen das Potenzial von NTLA-2001 als Therapeutikum bei einmaliger Verabreichung. Intellia ist federführend bei der Entwicklung und Vermarktung von NTLA-2001 im Rahmen einer Zusammenarbeit mit Regeneron bei der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung mehrerer Zielgene.

Die globale Phase-1-Studie ist eine offene, multizentrische, zweiteilige Studie zu NTLA-2001 bei Erwachsenen mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTRv-PN) oder Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM). Die Transthyretin-Amyloidose oder ATTR-Amyloidose ist eine seltene, progressive und tödliche Krankheit. Die erbliche ATTR-Amyloidose (ATTRv) tritt auf, wenn eine Person mit Mutationen im TTR-Gen geboren wird, die dazu führen, dass die Leber strukturell abnormales Transthyretin (TTR)-Protein mit einer Neigung zur Fehlfaltung produziert.

Diese geschädigten Proteine lagern sich als Amyloid im Körper ab und verursachen schwerwiegende Komplikationen in verschiedenen Geweben, darunter das Herz, die Nerven und das Verdauungssystem. Die ATTRv-Amyloidose äußert sich vorwiegend als Polyneuropathie (ATTRv-PN), die zu Nervenschäden führen kann, oder als Kardiomyopathie (ATTRv-CM), die zu Herzversagen führen kann. Einige Personen ohne die genetische Mutation produzieren nicht mutierte oder Wildtyp-TTR-Proteine, die mit der Zeit instabil werden, sich falsch falten und zu krankheitsverursachenden Amyloid-Ablagerungen aggregieren.

Dieser Zustand, der als Wildtyp-ATTR (ATTRwt)-Amyloidose bezeichnet wird, betrifft vor allem das Herz. Weltweit gibt es schätzungsweise 50.000 Menschen mit ATTRv-Amyloidose und zwischen 200.000 und 500.000 Menschen mit ATTRwt-Amyloidose.