DP Technology gab die Nominierung von DPT0415, einem neuartigen kleinen Molekül, das auf die Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2) abzielt, als präklinischen Wirkstoffkandidaten für die Behandlung der diabetischen Retinopathie (DR) und des diabetischen Makulaödems (DME) bekannt. Lp-PLA2 gehört zur Gruppe VII der PLA2-Superfamilie, wird hauptsächlich von Makrophagen sezerniert und zirkuliert im Blut als Komplex mit Low-Density-Lipoprotein (LDL) und High-Density-Lipoprotein (HDL). Lp-PLA2 hydrolysiert oxidierte Phospholipide, typischerweise auf Low-Density-Lipoprotein (LDL), um Lysophosphatidylcholin (LysoPC) zu erzeugen.

LysoPC löst eine Gefäßentzündung aus, die zu einer Schädigung der Blut-Retina-Schranke (BRB) führt. DR ist eine mikrovaskuläre Komplikation von Diabetes und eine der Hauptursachen für den Verlust des Sehvermögens bei Menschen mittleren und höheren Alters. Ein Drittel der Menschen mit Diabetes hat eine DR. DME kann in jedem Stadium der DR auftreten, die durch eine übermäßige Flüssigkeits- und Lipidansammlung in der Makula aufgrund eines Zusammenbruchs der Blut-Retina-Schranke verursacht wird.

Wenn sich das Ödem bis in die Fovea ausbreitet, wird der Patient symptomatisch mit Metamorphopsie und Sehverlust. Die Einführung von intraokularen Medikamenten gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (Anti-VEGF) hat die Behandlung des DMÖ revolutioniert. Viele Patienten mit DME zeigen jedoch trotz mehrfacher Injektionen keine vollständige Auflösung der Flüssigkeit, wahrscheinlich weil DR auch eine entzündliche Erkrankung ist, an der viele Zytokine und Chemokine beteiligt sind[6].

Daher sollten die molekularen Mechanismen jenseits von VEGF erforscht werden. Als Lp-PLA2-Hemmer reduzierte Darapladib bei oraler Verabreichung in einer Phase-IIa-Studie mit DME in einem Zentrum das Ödem und verbesserte die Sehkraft. DPT0415 ist ein hochwirksamer, selektiver und sicherer Lp-PLA2-Inhibitor mit einem neuartigen Gerüst.

Er zeigte eine ausreichende Zielwirkung bei 0,3 mpk und heilte die Retinopathie im STZ-induzierten DR-Modell bei Ratten. Der Wirkstoff weist eine höhere Potenz, bessere ADME und physikochemische Eigenschaften als Darapladib auf und zeigte in präklinischen Studien eine ausreichende Sicherheitsspanne. Die RiDYMO-Plattform für das Design von Medikamenten integriert verschiedene KI- und physikalische Algorithmen, die auf die Entwicklung von Medikamenten für "unbehandelbare" Ziele und "Best-in-Class"-Moleküle ausgerichtet sind.

Einer der Kernalgorithmen ist Reinforced Dynamics (RiD), der einen erheblichen Vorteil bei der Sampling-Effizienz der Molekulardynamiksimulation bietet. Indem RiD die hochdimensionalen Darstellungsmöglichkeiten neuronaler Netze voll ausnutzt, kann es dynamische Konformationsänderungen in komplizierten biomolekularen Systemen effizient erfassen. Die RiDYMO®-Plattform ist auf die Untersuchung der Dynamik biologischer Systeme und die Aufdeckung kryptischer Bindungsstellen ausgerichtet und umfasst eine Reihe anspruchsvoller Systeme wie Protein-Protein-Interaktionen (PPIs), intrinsisch ungeordnete Proteine (IDPs), Membranproteine, RNA und andere. Seine Effektivität wurde durch die Validierung an anspruchsvollen Zielen bestätigt, darunter das c-Myc-Protein, die c-Myc-RNA, das GPX4-Protein, das Kv1.3-Protein und andere.