Entrada Therapeutics, Inc. gab die Auswahl eines zweiten klinischen Kandidaten innerhalb seiner Duchenne-Franchise bekannt, ENTR-601-45, für die potenzielle Behandlung von Menschen, die mit Duchenne leben und für Exon 45-Skipping empfänglich sind. Das Unternehmen plant, in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 einen IND-Antrag (Investigational New Drug) einzureichen. Die Auswahl von ENTR-601-45 basiert auf dem robusten in vitro Exon-Skipping und der Wiederherstellung von Dystrophin, die in Skelett- und Herzmuskelzellen von Patienten beobachtet wurden, sowie auf präklinischen in vivo Daten, die ein Exon-Skipping von über 90% im Skelettmuskel in einem hDMD-Mausmodell zeigen.

Entrada plant, weitere Daten zur Unterstützung von ENTR-601-45 auf der Clinical & Scientific Conference der Muscular Dystrophy Association (MDA) im März 2023 zu präsentieren. ENTR-601-45, ein proprietäres Endosomal Escape Vehicle (EEV(TM))-konjugiertes Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomer (PMO), ist der dritte neuartige klinische Kandidat aus Entradas wachsender Pipeline von EEV-Therapeutika. Innerhalb der wachsenden neuromuskulären Produktpalette von Entrada verfügt jeder EEV-PMO-Therapiekandidat über eine Oligonukleotidsequenz, die für die spezifische Subpopulation von Interesse entwickelt und optimiert wurde.

ENTR-601-45 wurde entwickelt, um die Ursache der Duchenne-Muskeldystrophie zu bekämpfen, die auf mutierte oder fehlende Exons im DMD-Gen zurückzuführen ist. ENTR-601-45 ist ein Exon-Skipping-Therapeutikum, das das Potenzial hat, das mRNA-Leseraster wiederherzustellen und die Translation des Dystrophin-Proteins zu ermöglichen, das zwar leicht verkürzt, aber immer noch funktionsfähig ist. ENTR-601-45 zeigte in vitro in Skelett- und Herzmuskelzellen von Patienten ein robustes Exon-Skipping und die Produktion von Dystrophin.

Eine einmalige intravenöse Gabe von ENTR-601-45 zeigte nach einer Woche ein hohes Maß an Exon-Skipping im Skelett- und Herzmuskel von hDMD-Mäusen Über Duchenne-Muskeldystrophie Duchenne-Muskeldystrophie ist eine seltene, genetisch bedingte Krankheit, die zu fortschreitender Muskeldegeneration und Schwäche im ganzen Körper führt. Duchenne wird durch Mutationen im DMD-Gen verursacht, die zu einer unzureichenden Produktion von Dystrophin führen, einem Protein, das für die Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität und Funktion der Muskelzellen unerlässlich ist. Duchenne führt zu einem fortschreitenden Verlust der Muskelfunktion im ganzen Körper, was die Beweglichkeit einschränkt und in den späteren Stadien der Krankheit Komplikationen am Herzen und an den Atemwegen verursacht.

Die derzeit zugelassenen Therapien für Duchenne zielen darauf ab, die Dystrophin-Produktion zu verbessern, aber bisher hat sich der klinische Nutzen dieser Produkte nicht bestätigt.