Denali Therapeutics Inc. gab bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) DNL126 für die Teilnahme am Pilotprogramm Support for clinical Trials Advancing Rare Disease Therapeutics (START) ausgewählt hat. Bei DNL126 handelt es sich um eine Enzymersatztherapie, die entwickelt wurde, um die BHS zu überwinden, und die möglicherweise zur Behandlung von MPS IIIA (Sanfilippo-Syndrom Typ A) eingesetzt werden kann. Die FDA kündigte das START-Pilotprogramm am 29. September 2023 mit dem erklärten Ziel an, die Entwicklung neuartiger Arzneimittel und biologischer Produkte, die einen ungedeckten medizinischen Bedarf für die Behandlung einer seltenen Krankheit decken sollen, weiter zu beschleunigen.

Ausgewählte Teilnehmer des START-Pilotprogramms erhalten die Möglichkeit, sich häufig beraten zu lassen und mit den Mitarbeitern der FDA schneller ad hoc zu kommunizieren, um produktspezifische Entwicklungsfragen zu klären. Das START-Pilotprogramm und die Metriken sind von Meilensteinen abhängig und werden von der FDA und dem Sponsor vereinbart. Die anfängliche Auswahl für START sah vor, bis zu sechs in Frage kommende Programme (jeweils drei) aus dem Office of Therapeutic Products des Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) und dem Office of New Drugs des Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der FDA aufzunehmen.

Denali führt eine Phase 1/2-Studie mit DNL126 für Kinder mit MPS IIIA durch, die auf großes Interesse in der MPS IIIA-Gemeinschaft stößt, für die es keine zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Als ausgewählter START-Teilnehmer geht Denali davon aus, dass das verstärkte Engagement die Ausrichtung auf den effizientesten Entwicklungspfad erleichtern wird, um letztlich einen Zulassungsantrag für DNL126 bei MPS IIIA zu unterstützen. Denali entwickelt außerdem Tividenofusp alfa (DNL310) als potenzielle Behandlung für Menschen mit MPS II (Hunter-Syndrom) und geht davon aus, dass die Rekrutierung der Phase 2/3 COMPASS-Studie noch in diesem Jahr abgeschlossen werden kann.

Angesichts des fortgeschrittenen Entwicklungsstadiums des Programms hat Denali keinen Antrag auf START für Tividenofusp alfa gestellt. Die FDA hat Tividenofusp alfa den Fast-Track-Status zuerkannt, was auch eine verstärkte Kommunikation und Zusammenarbeit mit der FDA speziell für dieses Programm ermöglicht. MPS III, auch Sanfilippo-Syndrom genannt, ist eine seltene, genetisch bedingte lysosomale Speicherkrankheit, die zu Neurodegeneration führt.

Es gibt vier Haupttypen von MPS III, je nachdem, welches Enzym betroffen ist. Typ A wird durch genetische Defekte verursacht, die zu einer Verringerung der Aktivität der N-Sulfoglucosamin-Sulfohydrolase (SGSH) führen, eines Enzyms, das für den Abbau von Heparansulfat im Lysosom verantwortlich ist. Es gibt keine zugelassenen Behandlungen für MPS IIIA.

DNL126 (ETV:SGSH) ist ein intravenös verabreichtes Enzymtransportvehikel (ETV), das die N-Sulfoglucosamin-Sulfohydrolase (SGSH) ersetzt und die BHS durch rezeptorvermittelte Transzytose ins Gehirn überwindet und eine breite Abgabe von SGSH an Zellen und Gewebe im gesamten Körper ermöglicht, mit dem Ziel, die verhaltensbedingten, kognitiven und physischen Manifestationen von MPS IIIA zu behandeln. Denali führt eine multizentrische, offene Phase 1/2-Studie durch, um die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und explorative klinische Wirksamkeit von DNL126 bei Teilnehmern mit MPS IIIA zu untersuchen. Der Kernzeitraum der Studie beträgt etwa 6 Monate und wird durch eine offene Verlängerung von etwa 18 Monaten ergänzt.

Tividenofusp alfa (DNL310) ist ein Fusionsprotein, das sich aus Iduronat-2-Sulfatase (IDS) zusammensetzt, die mit Denalis proprietärem Enzymtransportvehikel (ETV) fusioniert ist. Das ETV wurde entwickelt, um die BHS durch rezeptorvermittelte Transzytose ins Gehirn zu überwinden und eine breite Verabreichung von IDS in Zellen und Gewebe im gesamten Körper zu ermöglichen, mit dem Ziel, die verhaltensbedingten, kognitiven und physischen Manifestationen von MPS II zu behandeln. Im März 2021 gewährte die U.S. Food and Drug Administration DNL310 den Fast-Track-Status für die Behandlung von Patienten mit MPS II. Im Mai 2022 gewährte die Europäische Arzneimittelagentur DNL310 den Status eines vorrangigen Arzneimittels.

DNL310 ist ein Produktkandidat in der Erprobung und wurde noch von keiner Gesundheitsbehörde zugelassen. Auf der Grundlage der bisher vorliegenden positiven klinischen und präklinischen Daten rekrutiert Denali die Phase 2/3 COMPASS-Studie in Nordamerika, Südamerika und Europa. Die Phase-2/3-COMPASS-Studie wird voraussichtlich 54 Teilnehmer mit MPS II mit und ohne neuronopathische Erkrankung einschließen.

Die Teilnehmer werden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhalten entweder Tividenofusp alfa (DNL310) oder Idursulfase. Kohorte A umfasst Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren mit neuronopathischer Erkrankung; Kohorte B umfasst Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren ohne neuronopathische Erkrankung. Nach Abschluss der laufenden Phase-1/2-Studie und zusammen mit den Daten aus der globalen COMPASS-Studie soll dieses kombinierte Datenpaket die Zulassung unterstützen.

Die Blut-Hirn-Schranke ist für die Aufrechterhaltung der Mikroumgebung des Gehirns und den Schutz des Gehirns vor schädlichen Substanzen und Krankheitserregern, die im Blutkreislauf zirkulieren, von wesentlicher Bedeutung. In der Vergangenheit hat die Blut-Hirn-Schranke die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems vor erhebliche Herausforderungen gestellt, da sie verhindert, dass die meisten Medikamente das Gehirn in therapeutisch relevanten Konzentrationen erreichen. Die Transportvehikel-Plattform von Denali ist eine proprietäre Technologie, die darauf ausgelegt ist, große therapeutische Moleküle wie Antikörper, Enzyme, Proteine und Oligonukleotide nach intravenöser Verabreichung effektiv über die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren.

Die Transportvehikel-Technologie basiert auf künstlich hergestellten Fc-Domänen, die an spezifische natürliche Transportrezeptoren wie Transferrin-Rezeptoren binden, die an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert werden und das Transportvehikel und seine therapeutische Fracht durch rezeptorvermittelte Transzytose in das Gehirn transportieren. In Tiermodellen zeigen Antikörper und Enzyme, die mit der Transportvehikel-Technologie entwickelt wurden, eine 10- bis 30-fach höhere Exposition im Gehirn als ähnliche Antikörper und Enzyme ohne diese Technologie. Die verbesserte Exposition und die breite Verteilung im Gehirn können die therapeutische Wirksamkeit erhöhen, indem sie das Erreichen therapeutisch relevanter Konzentrationen von Produktkandidaten auf breiter Basis ermöglichen.