Avacta Group Plc gab die Präsentation von Zwischenergebnissen aus der klinischen Phase-1-Studie des Peptidwirkstoffkonjugats AVA6000 auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (?AACR?) in San Diego, USA, bekannt. Die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass AVA6000, das erste Peptid-Arzneimittelkonjugat in der Avacta-Pipeline, ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist, wobei die Konzentration des Wirkstoffs im TME zu mehrfachem Ansprechen bei Patienten mit hohen Konzentrationen von Fibroblasten-Aktivierungsprotein (?FAPhigh?) führt und damit den klinischen Wirksamkeitsnachweis für AVA6000 und den Wirksamkeitsnachweis für die firmeneigene pre|CISIONTM -Drug-Delivery-Plattform erbringt. Viele solide Tumore weisen im Vergleich zu gesundem Gewebe höhere FAP-Werte auf.

Die pre|CISIONTM -Technologie von Avacta wurde entwickelt, um die Tumorspezifität der FAP-Expression auszunutzen, indem ein therapeutischer Sprengkopf mit der an den Sprengkopf gebundenen Peptidkomponente inaktiv gemacht wird, bis er auf FAP trifft und gespalten wird, wodurch der aktive Sprengkopf in das TME freigesetzt wird. Die gezielte Freisetzung des Sprengkopfes durch FAP im TME soll die Schädigung von gesundem Gewebe und systemische Nebenwirkungen verringern, die Verträglichkeit für die Patienten verbessern und eine Optimierung des Dosierungsschemas zur Verbesserung der Wirksamkeit ermöglichen. Die Daten belegen den klinischen Nachweis des Konzepts von AVA6000 mit zahlreichen Patientenreaktionen: Sieben Dosiskohorten (n=42) wurden im Phase 1a Arm 1 der Studie mit einem Dosierungsschema von alle drei Wochen (?

Drittes Quartal W?) zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten am 11. März 2024. Alle 42 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, konnten hinsichtlich der Sicherheit (primärer Endpunkt) und der Wirksamkeit (sekundärer Endpunkt) ausgewertet werden. Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten wird die Rekrutierung im zweiwöchigen Rhythmus fortgesetzt (?

Zweites Quartal W?) Phase 1 Arm 2 Dosis-Kohorte. Für die Analyse der Wirksamkeit wurden die Krebsindikationen als FAPhigh (Weichteilsarkom und Speicheldrüsenkrebs) oder FAPmid (Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs und andere bösartige Erkrankungen) kategorisiert. Patienten mit Indikationen, die als FAPlow gelten, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Unter den Patienten mit FAPhigh-Krebs (n=15) wurden 2 partielle Reaktionen und 3 leichte Reaktionen beobachtet, darunter:? Ein dauerhaftes bestätigtes partielles Ansprechen bei einem 60-jährigen männlichen Patienten mit der Diagnose eines undifferenzierten pleomorphen Sarkoms mit einer Dauer des Ansprechens von 34 Wochen. Dieser Patient hatte eine vorherige Therapie hinter sich und bildgebende Studien zeigen eine nahezu vollständige Auflösung der Pleurametastasen mit einer Verringerung der Summe der längsten Durchmesser um 74% gemäß RECIST Version 1.1; ein unbestätigtes partielles Ansprechen bei einem 79-jährigen männlichen Patienten mit Speicheldrüsenkrebs mit einer Vertiefung des Ansprechens auf eine Verringerung der Summe der Durchmesser um 57%; zwei Patienten mit einem undifferenzierten Liposarkom mit geringfügigem Ansprechen mit einer Verringerung der Summe der Durchmesser um >12%; und alle vier oben genannten Responder bleiben zum Zeitpunkt des Datenschnitts in der Studie.

Bei 10 Patienten wurde ein stabiler Krankheitsverlauf von mehr als 16 Wochen und/oder ein Ansprechen beobachtet, was einer Krankheitskontrollrate von 10/15 (67%) entspricht. Bei Patienten mit FAPmid-Indikationen (n=27) wurde kein Ansprechen beobachtet und bei 10 Patienten wurde ein stabiler Krankheitsverlauf von mehr als 16 Wochen beobachtet, was einer Krankheitskontrollrate von 10/27 (37%) entspricht. Die Behandlung mit AVA6000 wurde gut vertragen, und im Vergleich zur Standarddosis Doxorubicin wurde eine Verringerung der mit AVA6000 verbundenen behandlungsbedingten Toxizitäten festgestellt, und zwar sowohl hinsichtlich schwerer als auch leichter bis mittelschwerer Toxizitäten.

Bei den schweren Toxizitäten (Grad 3-4) wurde im Vergleich zur Standarddosis Doxorubicin ein starker Rückgang der Neutropenie beobachtet (unter AVA6000 traten bei 16,7% der Patienten schwere Neutropenien auf, gegenüber 49% unter der Standarddosis Doxorubicin). In der AVA6000-Studie gab es keine Fälle von febriler Neutropenie im Vergleich zu 16,5% der Patienten, die Doxorubicin allein erhielten. Auch bei den Nebenwirkungen, die die Lebensqualität beeinträchtigen (beliebiger Grad), wurde ein Rückgang beobachtet, darunter Übelkeit (33,3% der Patienten mit AVA6000 gegenüber 67% mit Doxorubicin) und Mundschleimhautentzündung (Mukositis, 7,1% mit AVA6000 gegenüber 41% mit Doxorubicin).

Zu den weiteren Toxizitäten, bei denen ein Rückgang zu verzeichnen war, gehören Schmerzen des Bewegungsapparats, Appetitlosigkeit und Verstopfung. Zwei dosislimitierende Toxizitäten wurden beobachtet (Herzversagen und Neutropenie/Thrombozytopenie), aber in beiden Fällen wurden die Dosiskohorten erweitert und als sicher eingestuft. Somit war das Sicherheitsprofil von AVA6000, das einmal alle drei Wochen verabreicht wurde, im Vergleich zu Doxorubicin in Standarddosierung günstig, und im ersten Arm der Phase 1 wurde keine maximal verträgliche Dosis ermittelt.

Die pharmakokinetische und pharmakodynamische Modellierung in der Studie zeigt, dass AVA6000 eine hohe Konzentration von Doxorubicin an die Mikroumgebung des Tumors abgibt, im Vergleich zum Plasma, wie es in der pre|CISION-Plattform vorgesehen ist. Diese Konzentration des Gefechtskopfes im TME führt zu einer Antitumoraktivität in Tumoren, die eine hohe Expression von FAP aufweisen. Darüber hinaus deuten die Modellierung von Exposition und Reaktion sowie der Vergleich mit Serum-FAP darauf hin, dass das abgeleitete, freie Doxorubicin durch die Spaltung von AVA6000 im Tumor und nicht durch die Spaltung im peripheren Blut entsteht.

Auf der Grundlage dieses sehr günstigen Sicherheitsprofils bei dreiwöchentlicher Verabreichung rekrutiert Avacta weiterhin Patienten für die Sicherheitsstudie mit zweiwöchentlicher Verabreichung. Die kombinierten Daten aus den dreiwöchentlichen und zweiwöchentlichen Studien werden Avacta Informationen liefern, die es ermöglichen, die Dosis und den Zeitplan für die Wirksamkeitsstudien zu definieren. Die Patienten können in der zweiwöchentlichen Dosis-Eskalationsstudie parallel dosiert werden und Avacta bleibt auf Kurs, um die Dosis-Expansions-Wirksamkeitsstudie in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 in den USA zu beginnen.

Die Daten aus der Expansionsstudie werden verwendet, um die optimale Wahl einer einzelnen Indikation für die Phase-2-Wirksamkeitsstudie zu treffen, die auf die Expansionen folgen wird, vorbehaltlich der Genehmigung durch die FDA.