Akeso, Inc. gab bekannt, dass die klinische Phase-III-Studie HARMONi-2 bzw. AK112-303 ihren primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), erreicht hat. HARMONi-2 untersuchte die Monotherapie Iwonescimab gegen die Monotherapie Pembrolizumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), deren Tumoren eine positive PD-L1-Expression aufweisen (PD-L1 TPS > 1%). HARMONi-2 ist eine regionale, multizentrische, doppelblinde Phase-III-Studie, die von Akeso gesponsert wird und deren Daten von Akeso erstellt und analysiert werden.

In einer vordefinierten Zwischenanalyse, die von einem unabhängigen Datenüberwachungsausschuss durchgeführt wurde, zeigte Ivonescimab im Vergleich zu Pembrolizumab eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS durch ein verblindetes unabhängiges radiologisches Prüfkomitee (BICR). Der PFS-Vorteil wurde in allen klinischen Untergruppen nachgewiesen, einschließlich der Patienten mit niedriger PD-L1-Expression (PD-L1 TPS 1-49%), hoher PD-L1-Expression (PD-L1 TPS >50%), squamöser und nicht-squamöser Histologie sowie anderen Hochrisikopatienten. Es sind keine klinischen Phase-III-Studien bei NSCLC bekannt, die eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Pembrolizumab in einer direkten Gegenüberstellung gezeigt haben.

Die Phase-III-Studie HARMONi-2 sowie die Zulassung von Ivonescimab in China in Kombination mit einer Chemotherapie auf der Grundlage der Ergebnisse der HARMONi-A-Studie liefern eindeutige Belege für den gezielt entwickelten, differenzierten Wirkmechanismus von Ivonescimab, einem bispezifischen PD-1 /VEGF-Antikörper mit kooperativen Bindungseigenschaften, und für die Möglichkeit, die bestehenden Behandlungsstandards für solide Tumore zu verbessern. Ivonescimab, auch bekannt als AK112, ist ein neuartiger, potenziell erster bispezifischer Antikörper seiner Klasse, der die Wirkungen der Immuntherapie durch die Blockade von PD-1 mit den Anti-Angiogenese-Effekten durch die Blockade von VEGF in einem einzigen Molekül vereint. Ivonescimab zeigt eine einzigartige kooperative Bindung an jedes seiner Zielmoleküle mit höherer Affinität, wenn sowohl PD-1 als auch VEGF vorhanden sind.

Dies könnte Ivonescimab von anderen Medikamenten unterscheiden, da sowohl PD-1 als auch VEGF im Tumorgewebe und in der Tumormikroumgebung (TME) potenziell stärker exprimiert werden als in normalem Gewebe im Körper. Die tetravalente Struktur von Ivonescimab (vier Bindungsstellen) ermöglicht eine höhere Avidität (akkumulierte Stärke mehrerer Bindungsinteraktionen) in der Tumormikroumgebung mit einer über 18-fach erhöhten Bindungsaffinität zu PD-1 in Anwesenheit von VEGF in vitro und einer über 4-fach erhöhten Bindungsaffinität zu VEGF in Anwesenheit von PD-1 in vitro. Diese tetravalente Struktur, das absichtlich neuartige Design des Moleküls und die Zusammenführung dieser beiden Zielmoleküle in einem einzigen bispezifischen Antikörper mit kooperativen Bindungseigenschaften haben das Potenzial, Ivonescimab auf das Tumorgewebe und nicht auf das gesunde Gewebe zu richten.

Mit diesem Design und einer Halbwertszeit von 6 bis 7 Tagen sollen die bisher bekannten Wirksamkeitsschwellen sowie die mit diesen Zielen verbundenen Nebenwirkungen und Sicherheitsprofile verbessert werden. Ivonescimab wurde von Akeso Inc. entdeckt und befindet sich derzeit in mehreren klinischen Studien der Phase III. Über 1.600 Patienten wurden weltweit in klinischen Studien mit Ivonescimab behandelt.

Summit hat mit der klinischen Entwicklung von Ivonescimab bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) begonnen und wird 2023 mit der Aufnahme von Patienten in zwei klinische Studien der Phase III, HARMONi und HARMONi-3, beginnen. Das Sicherheitsprofil von Ivonescimab ist überschaubar und entspricht den bekannten Risiken für PD-1- und VEGF-hemmende Medikamente. In der ersten Phase-III-Studie, die auf der ASCO vorgestellt wird, "Ivonescimab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit EGFR-mutiertem nicht-squamösem NSCLC, die unter EGFR-TKI-Behandlung fortgeschritten sind (AK112-301): Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie", 5,6% der Patienten brachen Ivonescimab aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. HARMONi ist eine klinische Studie der Phase III, in der Ivonescimab in Kombination mit einer Chemotherapie im Vergleich zu einem Placebo plus Chemotherapie bei Patienten mit EGFR-mutiertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-squamösem NSCLC untersucht werden soll, die nach einer Behandlung mit einem EGFR-TKI der dritten Generation (z. B. Osimertinib) fortgeschritten sind.

HARMONi-3 ist eine klinische Studie der Phase III, in der Ivonescimab in Kombination mit einer Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit metastasierendem squamösem NSCLC in der Erstlinie untersucht werden soll. Ivonescimab ist ein Prüfpräparat, das von keiner Zulassungsbehörde in den Lizenzgebieten von Summit, einschließlich der Vereinigten Staaten und Europa, zugelassen ist. Ivonescimab wurde in China im Mai 2024 zur Vermarktung zugelassen.

Man geht davon aus, dass etwa 600.000 Menschen in den Vereinigten Staaten, Großbritannien, Spanien, Frankreich, Italien, Deutschland und Japan von Lungenkrebs betroffen sind. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist die am weitesten verbreitete Form von Lungenkrebs und macht etwa 80 bis 85% aller Neuerkrankungen aus. Von den Patienten mit nicht-squamösem NSCLC weisen in den Vereinigten Staaten und Europa etwa 15% EGFR-sensibilisierende Mutationen auf.

Patienten mit Plattenepithelkarzinom machen etwa 25% bis 30% der NSCLC-Patienten aus.