Xencors IL2-Fc-Zytokin XmAb®564 ist gut verträglich und vergrößert selektiv regulatorische T-Zellen in klinischer Phase 1a-Studie
Am 07. November 2022 um 22:01 Uhr
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Xencor, Inc. gab die ersten klinischen Daten seiner Phase-1a-Studie mit einer Einzeldosis an gesunden Freiwilligen für XmAb®564 bekannt, das für Patienten mit Autoimmunerkrankungen entwickelt wird. XmAb564 ist ein monovalentes Interleukin-2 Fc-Fusionsprotein (IL-2-Fc), das mit einer drastisch verringerten Potenz und einer erhöhten Bindungsaffinität für den IL-2-alpha-Rezeptor (CD25) entwickelt wurde, was zu einer selektiven Aktivierung von regulatorischen T-Zellen (Tregs) führt. Tregs bekämpfen Autoimmunität, indem sie andere Immunzellen davon abhalten, normales Gewebe anzugreifen. Bei vielen Autoimmunkrankheiten werden die Tregs jedoch dysreguliert.
Die Phase-1-Studie mit einer einzigen aufsteigenden Dosis von XmAb564 war darauf ausgelegt, die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von XmAb564 bei gesunden Probanden zu charakterisieren, und die Studie umfasste eine Analyse der wichtigsten immunmodulatorischen Biomarker. An der Studie nahmen 48 Probanden teil, wobei in sechs Dosis-Kohorten jeweils sechs Probanden auf XmAb564 und zwei Probanden auf Placebo randomisiert wurden. Die Einzeldosen reichten von 0,003 mg/kg bis 0,065 mg/kg.
XmAb564 war in allen Dosisstufen gut verträglich. Unerwünschte Ereignisse (AE) waren Grad 1 oder Grad 2 und klangen ohne Intervention ab, und es wurden keine schwerwiegenden AEs beobachtet. Die häufigste SAR war eine Reaktion an der Injektionsstelle.
Labortests zeigten, dass bei einigen Probanden ein vorübergehender Anstieg der Eosinophilen auftrat, obwohl keine Eosinophilen-bezogenen AEs beobachtet wurden. Dieser Anstieg im Labor könnte mit dem Wirkmechanismus der auf CD25 abzielenden IL-2-Medikamentenkandidaten zusammenhängen. Während der gesamten Studie wurde eine dosisabhängige und selektive Vermehrung von CD25-bright und Gesamt-Tregs beobachtet.
Die Vermehrung der CD25bright Tregs mit einer mindestens 10-fachen Zunahme gegenüber dem Ausgangswert begann bei der dritten Dosisstufe und erreichte bei der hohen Dosis eine 117-fache Zunahme gegenüber dem Ausgangswert. Die Gesamtzahl der Tregs stieg bei der hohen Dosis gegenüber dem Ausgangswert um das 8-fache. Das Verhältnis von Tregs zu konventionellen T-Zellen (zu denen auch die Effektor-T-Zellen gehören), ein wichtiger Maßstab für die Selektivität, stieg durchgängig dosisabhängig an. Bei der hohen Dosis lag das Verhältnis bei 0,14 im Vergleich zu < 0,01 bei Placebo.
Die deutliche Erhöhung der Tregs bis mindestens Tag 21, die bei der hohen Dosis 50 CD25-bright Treg-Zellen/µl und 100 Gesamt-Tregs/µl übersteigt, bietet eine potenziell außergewöhnliche Dauerhaftigkeit und unterstützt die Erforschung differenzierter mehrwöchiger Dosierungsschemata in weiteren klinischen Studien. Es wurde ein minimaler Anstieg der natürlichen Killerzellen (NK) und der konventionellen T-Zellen (Tcons) beobachtet.
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Xencor, Inc. ist ein in der klinischen Phase befindliches biopharmazeutisches Unternehmen, das gentechnisch hergestellte Antikörper für die Behandlung von Krebs und anderen schweren Krankheiten entwickelt. Mehr als 20 Kandidaten, die mit seiner XmAb-Technologie entwickelt wurden, befinden sich in der klinischen Entwicklung, und drei XmAb-Medikamente werden von Partnern vermarktet. Die XmAb-Technologie ermöglicht es, kleine Veränderungen an einer Proteinstruktur vorzunehmen, die zu neuen therapeutischen Wirkmechanismen führen. Zu den eigenen Entwicklungskandidaten gehören Vudalimab, XmAb819, XmAb808 und XmAb541. Zu den Kandidaten, die gemeinsam mit Partnern entwickelt werden, gehört Plamotamab. Zu den von Partnern entwickelten Kandidaten gehören Xaluritamig (AMG 509), ASP2138, JNJ-9401, JNJ-1493 und der noch nicht veröffentlichte Antikörperkandidat XmAb von Novartis. Die Zytokinkandidaten in der klinischen Entwicklung sind Fbalropendekin alfa (XmAb306/RG6323), XmAb564 und XmAb662. Weitere Medikamentenkandidaten im klinischen Stadium sind Obexelimab, AIMab7195 (XmAb7195) und Xpro1595. Vudalimab ist ein bispezifischer Antikörper, der sich gegen PD-1 und CTLA-4 richtet.