Vincerx Pharma, Inc. gab vielversprechende klinische Ergebnisse einer von den NIH geförderten Phase-1-Studie zu Enitociclib in Kombination mit Venetoclax und Prednison zur Behandlung von rezidiviertem/refraktärem Lymphom bekannt. Über Enitociclib: Enitociclib ist ein hochselektiver CDK9-Inhibitor, der die Aktivierung der RNA-Polymerase II verhindert, was zu einer Reduzierung der bekannten Onkogene MYC und MCL1 führt (Frigault 2023). Derzeit wird in Zusammenarbeit mit den National Institutes of Health eine Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie (NTC05371054) durchgeführt, in der die Kombination von Enitociclib, Venetoclax und Prednison bei DLBCL und PTCL untersucht wird.

Zwei von drei Patienten (67%) mit PTCL hatten ein bestes Ansprechen von PR. Ein Patient mit einem angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphom, der in der ersten Dosisstufe von Enitociclib behandelt wurde, hatte eine PR mit einer 91%igen Verringerung der Tumorlast und bleibt zur Nachbeobachtung in der Studie. Ein zweiter Patient mit PTCL, der die zweite Dosisstufe von Enitociclib erhalten hatte, bleibt in der Studie und erzielte eine PR mit einer 86%igen Verringerung der Lungenläsionen und einer Auflösung der Hautläsionen.

Darüber hinaus hat ein Patient mit DH-DLBCL in der zweiten Dosis-Kohorte von Enitociclib nach nur einem Behandlungszyklus eine PR erreicht, was die schnellere Ansprechrate mit der Kombination im Vergleich zur Enitociclib-Monotherapie unterstreicht. Die Prüfärzte sind mit dem Sicherheitsprofil dieser neuartigen Kombination zufrieden (bisher wurden keine DLTs beobachtet) und setzen die Rekrutierung fort. Klinische Studien im Frühstadium (n=95) bei Patienten mit hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren erbrachten den Proof-of-Concept für die Enitociclib-Monotherapie.

Weitere Kombinationsstudien werden in Abhängigkeit von der Finanzierung und der Unterstützung durch Partner festgelegt. Über VIP236: VIP236, das erste Small Molecule Drug Conjugate (SMDC) der VersAptx Platform, besteht aus einem Avß3-Integrin-Binder, einem neutrophilen Elastase-Linker, der in der Mikroumgebung des Tumors gespalten wird, und einer Camptothecin-Nutzlast, die für hohe Permeabilität und geringen Efflux optimiert ist. VIP236 wurde entwickelt, um seine Nutzlast in fortgeschrittene/metastasierte Tumore zu bringen, die avß3 exprimieren. Präklinische Daten zeigen eine verbesserte Wirksamkeit, unabhängig vom HER2-Status, in von Patienten und Zelllinien abgeleiteten Magenkrebsmodellen im Vergleich zu ENHERTU®, einem zugelassenen ADC.

VIP236 wird derzeit in einer Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren untersucht (NTC05371054). Da es sich bei VIP236 um ein neuartiges Medikament handelt, werden in der Phase-1-Studie verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Bisher haben 15 Patienten mit einer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung, die einen Rückfall erlitten hat oder refraktär gegenüber der Standardtherapie ist, VIP236 erhalten; das frühe Sicherheitsprofil der einmal alle drei Wochen erfolgenden Verabreichung ist vielversprechend.

Dieses Schema zeigt auch erste Anzeichen von klinischer Aktivität. Das Unternehmen rechnet damit, Anfang 2024 vorläufige klinische Studiendaten vorzulegen. Über VIP943: VIP943, der erste ADC der VersAptx-Plattform, besteht aus einem Anti-CD123-Antikörper, einem einzigartigen Linker, der intrazellulär durch Legumain gespalten wird, und einem neuartigen Kinesin-Spindelprotein-Inhibitor (KSPi), der mit der CellTrapper®-Technologie verbessert wurde.

Der erhöhte therapeutische Index hat das Potenzial, die Herausforderungen zu meistern, die mit vielen ADCs verbunden sind, indem er die Wirksamkeit verbessert und schwere Toxizitäten reduziert. VIP943 befindet sich in einer Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie, in der Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom und akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie untersucht werden, bei denen die Standardtherapieoptionen ausgeschöpft sind (NCT06034275). Vorläufige pharmakokinetische Daten aus der ersten Kohorte zeigen, wie in präklinischen Experimenten vorhergesagt, niedrige Konzentrationen der unkonjugierten Nutzlast (VIP716) in der Zirkulation.

Die verringerte unspezifische Freisetzung der Nutzlast ist eine von vielen Eigenschaften, die in VIP943 entwickelt wurden, um den therapeutischen Index im Vergleich zu bestehenden Technologien zu erhöhen. Das Unternehmen rechnet mit einer Ausweitung auf weitere CD123-positive Indikationen, einschließlich TP53-mutierter AML, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination, sobald Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vorliegen. Vorläufige Phase-1-Daten werden für Mitte 2024 erwartet.

Über die VersAptx-Plattform: VersAptx ist eine vielseitige und anpassungsfähige Biokonjugationsplattform der nächsten Generation. Der modulare Charakter dieser innovativen Plattform ermöglicht es, verschiedene Targeting-, Linker- und Nutzlasttechnologien zu kombinieren, um maßgeschneiderte Biokonjugate zu entwickeln, die auf unterschiedliche Krebsbiologien abzielen. Mit dieser Plattform können Antikörper und kleine Moleküle als Zielmoleküle für verschiedene Tumorantigene verwendet werden, Linker können so konzipiert werden, dass sie die unspezifische Freisetzung der Nutzlast verringern, intrazellulär oder extrazellulär gespalten werden und mit einzelnen oder mehreren Nutzlasten konjugiert werden, und Nutzlasten können mit Hilfe der CellTrapper®-Technologie mit reduzierter Permeabilität konzipiert werden, um die Akkumulation in Krebszellen zu gewährleisten oder für die Freisetzung in der Mikroumgebung des Tumors durchlässig zu sein.

Die VersAptx-Plattform ermöglicht es, diese Technologien für ein spezifisches Ziel zu optimieren und Biokonjugate zu entwickeln, die den Herausforderungen der Sicherheit und Wirksamkeit vieler ADCs und den Bedürfnissen von Krebspatienten gerecht werden.