Verve Therapeutics, Inc. hat auf den Scientific Sessions 2023 der American Heart Association (?AHA?) in Philadelphia, Pennsylvania, Zwischenergebnisse aus der laufenden klinischen Phase-1b-Studie des Unternehmens mit VERVE-101 vorgestellt und im Anschluss an die AHA-Präsentation einen Webcast für Investoren veranstaltet. Bei VERVE-101 handelt es sich um ein in vivo-basiertes Prüfpräparat, das als einmalige Behandlung zur Inaktivierung des PCSK9-Gens in der Leber entwickelt wurde, um das Cholesterin aus Lipoproteinen niedriger Dichte (?LDL-C?) im Blut dauerhaft zu senken. heart-1 ist eine offene klinische Studie der Phase 1b bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (?ASCVD?) und unkontrollierter Hypercholesterinämie.

Die Studie soll die Sicherheit und Verträglichkeit von VERVE-101 untersuchen und zusätzliche Analysen zur Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Senkung des PCSK9-Proteins und des LDL-C im Blut durchführen. Einzelne Dosen von 0,1 mg/kg (n=3), 0,3 mg/kg (n=3), 0,45 mg/kg (n=3) und 0,6 mg/kg (n=1) von VERVE-101 wurden über eine intravenöse Infusion verabreicht. Die anfänglichen Sicherheitsdaten wurden von allen zehn Patienten berichtet, die zum Stichtag 16. Oktober 2023 eingeschlossen waren. Ein Patient, der eine Dosis von 0,45 mg/kg erhalten hatte, hatte zum Stichtag Tag 28 noch nicht erreicht und wurde nicht in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen.

Die Patienten, die sowohl in die Sicherheits- als auch in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen wurden, wiesen eine hohe Belastung durch koronare Herzkrankheiten auf. Neun Patienten hatten frühere koronare Revaskularisationen entweder mit koronaren Bypass-Transplantationen oder koronaren Stenting-Verfahren und vier hatten frühere Myokardinfarkte. Mit einem mittleren Screening-LDL-C von 193 mg/dl erreichte keiner der Patienten das LDL-C-Ziel unter einer maximal verträglichen oralen lipidsenkenden Therapie.

Nach einer einmaligen Infusion von VERVE-101 wurde einen Monat nach der Behandlung eine dosisabhängige Senkung der pharmakodynamischen Messwerte des PCSK9-Proteinspiegels im Blut und des LDL-C-Wertes, eines validierten Maßes für die klinische Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe, beobachtet. In dem vorläufigen Datensatz wurden sechs Patienten mit subtherapeutischen Dosen (0,1 mg/kg und 0,3 mg/kg) und drei Patienten mit potenziell therapeutischen Dosen (0,45 mg/kg und 0,6 mg/kg) behandelt. Bei den beiden Patienten, die mit 0,45 mg/kg VERVE-101 behandelt wurden, sank das PCSK9-Protein im Blut im Zeitdurchschnitt um 59% bzw. 84% und der LDL-C-Wert im Zeitdurchschnitt um 39% bzw. 48%.

Der Patient, der mit 0,6 mg/kg VERVE-101 behandelt wurde, hatte eine über die Zeit gemittelte Senkung des PCSK9-Proteins im Blut um 47% und eine über die Zeit gemittelte Senkung des LDL-C um 55%. Bei diesem einzelnen Teilnehmer der höchsten Dosis-Kohorte war die 55%ige Senkung des LDL-C-Wertes bis zu 180 Tage lang haltbar, und die Nachbeobachtung läuft weiter. Die Senkung des PCSK9-Proteins im Blut und des LDL-C wurde als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert anhand des zeitlich gewichteten Durchschnitts von Tag 28 bis zur letzten verfügbaren Nachuntersuchung quantifiziert.

Das in der klinischen Studie heart-1 beobachtete Sicherheitsprofil unterstützt die weitere Entwicklung von VERVE-101, und die unerwünschten Ereignisse standen im Einklang mit der schweren, fortgeschrittenen ASCVD-Patientenpopulation, die in die Studie aufgenommen wurde. VERVE-101 wurde in den beiden niedrigeren Dosis-Kohorten gut vertragen, und es wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse beobachtet. In den beiden höheren Dosis-Kohorten wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse beobachtet, darunter vorübergehende, leichte oder mäßige Infusionsreaktionen und vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen mit mittleren Bilirubinwerten unterhalb der oberen Normgrenze.

Der Anstieg der Lebertransaminasen bei dem Patienten, der in der 0,6 mg/kg-Kohorte verabreicht wurde, wurde als ein Ereignis des Grades 3 eingestuft. Alle Infusionsreaktionen und Lebertransaminasenerhöhungen klangen ohne klinische Folgen ab. Bei zwei Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, bei denen es sich jeweils um kardiovaskuläre Ereignisse im Zusammenhang mit einer schweren zugrunde liegenden ASCVD handelte.

Bei einem Patienten in der 0,3 mg/kg-Kohorte kam es etwa fünf Wochen nach der Behandlung zu einem tödlichen Herzstillstand, der auf eine zugrunde liegende ischämische Herzerkrankung zurückzuführen war und nach Ansicht des Prüfarztes und des unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremiums (?DSMB?) nicht mit der Behandlung zusammenhing. Bei einem Patienten der 0,45 mg/kg-Kohorte trat am Tag nach der Behandlung ein Myokardinfarkt (Grad 3) auf. Das Ereignis wurde aufgrund des zeitlichen Zusammenhangs mit der Verabreichung als potenziell behandlungsbedingt eingestuft.

Das Ereignis ereignete sich vor dem Hintergrund instabiler Brustschmerzsymptome vor der Verabreichung, die den Prüfärzten nicht gemeldet wurden. Die nach dem Ereignis durchgeführte Koronarangiographie zeigte eine kritische koronare Hauptkrankheit der linken Hauptarterie. Bei demselben Patienten trat mehr als vier Wochen nach der Einnahme eine nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie (Grad 2) auf, die nachweislich nicht auf die Behandlung zurückzuführen war.

Alle Sicherheitsereignisse wurden mit dem unabhängigen DSMB besprochen, der empfahl, die Studie fortzusetzen, ohne dass Änderungen am Protokoll erforderlich waren. In die heart-1-Studie werden derzeit Patienten in den Kohorten 0,45 mg/kg und 0,6 mg/kg in Großbritannien und Neuseeland aufgenommen. Nach der kürzlichen Genehmigung des Zulassungsantrags für VERVE-101 durch die FDA plant das Unternehmen die Aktivierung und Eröffnung von Standorten in den USA.

Im Jahr 2024 plant das Unternehmen, eine einzelne Dosis aus der Dosis-Eskalationsphase auszuwählen, eine Erweiterungskohorte zu initiieren und diese Erweiterungskohorte der Herz-1-Studie abzuschließen. In der ersten Hälfte des Jahres 2024 plant das Unternehmen, vorbehaltlich der behördlichen Genehmigung, den Beginn einer klinischen Phase-1-Studie mit VERVE-102. VERVE-102 ist ein In-vivo-Base-Editing-Medikament, das darauf abzielt, das PCSK9-Gen auf ähnliche Weise zu inaktivieren wie VERVE-101.

VERVE-101 und VERVE-102 haben eine identische Leit-RNA, die auf PCSK9 abzielt, sowie eine ähnliche Boten-RNA, die einen Adenin-Basen-Editor exprimiert; VERVE-102 wird jedoch mit der firmeneigenen GalNAc-LNP-Transporttechnologie verabreicht. In einer präklinischen Studie mit VERVE-102 an nicht-menschlichen Primaten wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis von 3 mg/kg (n=4) eine dauerhafte, zeitlich gemittelte, mittlere LDL-C-Senkung von 62% bis zu sechs Monate aufrechterhalten. Nach Abschluss der heart-1-Studie und der VERVE-102-Studie plant das Unternehmen, im Jahr 2025 eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-2-Studie entweder mit VERVE-101 oder VERVE-102 zu beginnen.