Verve Therapeutics gab Aktualisierungen der klinischen Studie Heart-1 Phase 1b zu VERVE-101 und die Genehmigung der Anträge auf klinische Prüfung durch die britische Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) und die kanadische Gesundheitsbehörde (Health Canada) für VERVE-102 bekannt, wobei der Beginn der klinischen Studie Heart-2 Phase 1b für das zweite Quartal dieses Jahres erwartet wird. VERVE-101 wird in der klinischen Phase-1b-Studie Heart-1 mit den Endpunkten Sicherheit und Verträglichkeit sowie Veränderungen des PCSK9-Proteins und des Cholesterinspiegels von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL-C) im Blut von Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) und unkontrollierter Hypercholesterinämie untersucht. Sechs Teilnehmer erhielten eine Dosis von 0,45 mg/kg VERVE-101, so dass insgesamt 13 Teilnehmer an der Studie teilgenommen haben.

Bei den ersten fünf Teilnehmern der 0,45 mg/kg-Kohorte mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 28 Tagen zeigte VERVE-101 eine zeitlich gemittelte LDL-C-Reduktion von 21% bis 73% und im Durchschnitt 46% (zum Stichtag 18. März 2024). Bei den beiden Patienten mit der längsten Nachbeobachtungszeit in der 0,45 mg/kg- bzw. 0,6 mg/kg-Kohorte war die LDL-C-Senkung bis zu 270 Tage lang haltbar, und die Nachbeobachtung läuft weiter. Bei dem sechsten Teilnehmer der 0,45 mg/kg-Kohorte kam es jedoch innerhalb der ersten vier Tage nach der Verabreichung zu einem arzneimittelbedingten vorübergehenden Anstieg der Alanin-Aminotransferase im Serum (Grad 3) sowie zu einer schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkung, einer arzneimittelbedingten Thrombozytopenie (Grad 3).

Bei dem Teilnehmer traten keine Blutungen oder andere Symptome im Zusammenhang mit den Laboranomalien auf, und die Anomalien bildeten sich innerhalb weniger Tage vollständig zurück. Angesichts dieser beobachteten Laboranomalien im Zusammenhang mit VERVE-101 hat Verve in Absprache mit dem unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss (DSMB) der Studie beschlossen, die Rekrutierung für die klinische Studie Heart-1 zu unterbrechen. Verve führt eine Untersuchung der Laboranomalien durch und erwartet, auf der Grundlage dieser Ergebnisse mit den Zulassungsbehörden zusammenzuarbeiten, um einen weiteren Weg für VERVE-101 zu definieren.

Diese Sicherheitsvorfälle wurden der U.S. Food and Drug Administration (FDA), der MHRA und der neuseeländischen Medicines and Medical Devices Safety Authority (Medsafe) gemeldet. Die VERVE-101 Investigational New Drug Application und andere CTAs bleiben aktiv. Verve konzentriert sich nun vorrangig auf die Entwicklung von VERVE-102 und den Beginn der klinischen Studie Heart-2.

VERVE-102 verwendet denselben Basiseditor und dieselbe Leit-RNA für PCSK9, aber ein anderes Lipid-Nanopartikelsystem als VERVE-101. VERVE-102 weist zwei wesentliche Unterschiede zu VERVE-101 auf. Erstens enthält VERVE-102 ein anderes ionisierbares Lipid als VERVE-101.

Das ionisierbare Lipid von VERVE-102 wurde bereits in klinischen Studien von Drittanbietern mit Gene-Editing-Produktkandidaten verwendet und wurde in diesen Studien gut vertragen. Zweitens ermöglicht der Einbau von GalNAc dem LNP in VERVE-102 den Zugang zu Leberzellen entweder über den Asialoglykoprotein-Rezeptor (ASGPR) oder den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor. Verve hat die behördlichen Genehmigungen für die klinische Studie Heart-2 in Großbritannien und Kanada erhalten und plant, die klinische Studie Heart-2 bei Patienten mit HeFH oder vorzeitiger koronarer Herzkrankheit im zweiten Quartal 2024 zu beginnen.

VERVE-101 ist ein neuartiges, in der Erprobung befindliches Gen-Editing-Medikament, das als einmalige Behandlung konzipiert ist und das PCSK9-Gen in der Leber dauerhaft ausschaltet, um das krankheitserregende Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) zu senken. VERVE-101 wird zunächst zur Behandlung von Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) entwickelt, einer weit verbreiteten und potenziell lebensbedrohlichen Unterform der atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD). VERVE-101 besteht aus Boten-RNA, die einen Adenin-Basen-Editor und eine optimierte Leit-RNA, die auf das PCSK9-Gen abzielt, exprimiert und in einem Lipid-Nanopartikel verpackt ist.

VERVE-102 ist ein neuartiges, in der Erprobung befindliches Gen-Editing-Medikament, das als einmalige Behandlung konzipiert ist und das PCSK9-Gen in der Leber dauerhaft ausschaltet, um das krankheitserregende Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) zu senken, ähnlich wie VERVE-101. VERVE-102 wird zunächst als Behandlung für Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) oder vorzeitiger koronarer Herzkrankheit (KHK) entwickelt. VERVE-102 besteht aus Boten-RNA, die einen Adenin-Basen-Editor und eine optimierte Leit-RNA enthält, die auf das PCSK9-Gen abzielt und mit VERVE-101 identisch ist.

VERVE-102 verwendet jedoch ein anderes Verabreichungssystem als VERVE-101, das ein anderes ionisierbares Lipid und den proprietären GalNAc-Liganden von Verve für die Leber enthält.