Ultragenyx Pharmaceutical Inc. gab den erfolgreichen Abschluss eines End-of-Phase 2 (EoP2) Meetings mit der U.S. Food and Drug Administration (FDA) bekannt, das die Phase 3 Studienpläne für GTX-102, ein Antisense-Oligonukleotid für das Angelman-Syndrom, unterstützt. Das EoP2-Treffen konzentrierte sich auf die Diskussion der vorläufigen Phase 1/2-Daten des Unternehmens und führte zu einer Abstimmung mit der FDA über das Design und die Endpunkte der Phase 3-Studie. Die zulassungsrelevante Phase-3-Studie wird eine globale, randomisierte, doppelblinde, scheinkontrollierte Studie sein und eine 48-wöchige primäre Wirksamkeitsanalyse umfassen, an der etwa 120 Patienten mit Angelman-Syndrom mit einer genetisch bestätigten Diagnose einer vollständigen mütterlichen UBE3A-Gen-Deletion teilnehmen.

Der primäre Endpunkt ist die Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten, die anhand des kognitiven Bayley-4-Rohwertes beurteilt wird. Kontrollpatienten, die die Studie abschließen, können nach Ablauf der Doppelblindphase auf die Behandlung umgestellt werden. Die zuvor veröffentlichten Ergebnisse der Phase 1/2-Studie zeigten, dass bei Patienten mit UBE3A-Gen-Deletion, die mit GTX-102 behandelt wurden, eine rasche, progressive und klinisch signifikante Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten eintrat, die weit über die minimale Veränderung hinausging, die in den Daten zur natürlichen Krankheitsgeschichte1 bei Deletionspatienten beobachtet wurde.

Patienten mit einer Deletion des UBE3A-Gens befinden sich am schwereren Ende des klinischen Spektrums, mit niedrigeren Bayley-Scores bei Studienbeginn, und zeigen eine viel langsamere Verbesserung ihrer Fähigkeiten als beispielsweise Patienten mit einer UBE3A-Missense-Mutation, die in den Daten des natürlichen Krankheitsverlaufs eine höhere Verbesserung der Bayley-Kognition zeigen.2 In der Phase 1/2-Studie zeigten die mit GTX-102 behandelten Patienten auch in anderen Bereichen der Kommunikation, der Motorik, der Schlafprobleme und des Verhaltens deutliche Verbesserungen. Die Phase-3-Studie wird den wichtigen sekundären Endpunkt des Multi-Domain-Responder-Index (MDRI) über alle fünf Bereiche der Kognition, der rezeptiven Kommunikation, des Verhaltens, der Grobmotorik und des Schlafs umfassen. Einzelne sekundäre Endpunkte wurden ebenfalls diskutiert und mit der FDA für die Bereiche Kommunikation, Verhalten, Motorik und Schlaf abgestimmt.

Zusätzliches Feedback zur Durchführung und Analyse dieser Endpunkte kann von der Division of Clinical Outcomes Assessment der FDA eingeholt werden. Das Unternehmen hat auch an einem PRIME-Treffen mit der Europäischen Arzneimittelagentur teilgenommen, bei dem das gesamte Studiendesign der Phase 3, die Dosierung und die Auswertungen akzeptiert wurden. Das Unternehmen geht davon aus, dass es in den kommenden Wochen ein Treffen mit der japanischen Behörde für Arzneimittel und Medizinprodukte haben wird, um das Design der Phase-3-Studie zu besprechen.

Das Unternehmen hat auch an einem PRIME-Treffen mit der Europäischen Arzneimittelagentur teilgenommen und dabei die Zustimmung zum Gesamtdesign der Phase-3-Studie, zur Dosierung und zu den Bewertungen erhalten. Das Unternehmen geht davon aus, dass es in den kommenden Wochen ein Treffen mit der japanischen Arzneimittelbehörde (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) haben wird, um über das Design der Phase-3-Studie zu informieren und zu diskutieren.