Onconova Therapeutics, Inc. gab in einem Poster, das am 11. Dezember 2023 auf der 65. Jahrestagung der American Society for Hematology (ASH 2023) in San Diego vorgestellt wurde, präklinische Daten bekannt, die die präklinische Aktivität von Narazaciclib bei Bruton-Kinase-Inhibitor (BTKi)-resistenten Mantelzell-Lymphomen (MCL) hervorheben. Titel: Narazaciclib, ein differenzierter CDK4/6-Antagonist, verlängert den Zellzyklus-Stillstand und die metabolische Umprogrammierung und ermöglicht so die Wiederherstellung der Ibrutinib-Empfindlichkeit bei BTKi-resistenten Mantelzell-Lymphomen Zielsetzung: Evaluierung der Aktivität und des Wirkmechanismus von Narazaciclib als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Ibrutinib im Vergleich zum Standardmedikament Ibrutinib in präklinischen Modellen von MCL, die empfindlich und resistent gegenüber einer Ibrutinib-Behandlung sind. Kurzfassung der Ergebnisse und Schlussfolgerungen.

Hemmung des Tumorwachstums: Narazaciclib zeigte als Einzelwirkstoff in präklinischen MCL-Modellen, einschließlich ibrutinib-resistenter Einstellungen, Sicherheit und Wirksamkeit mit signifikanter Verringerung der Lebensfähigkeit der Zellen - Kombination Synergie: Die Kombination aus Narazaciclib und Ibrutinib zeigte in vitro und in vivo Synergie, insbesondere in Ibrutinib-resistenten Modellen, mit insgesamt größerer Synergie, gemessen an niedrigeren Werten des Kombinationsindexes, im Vergleich zu Ibrutinib-empfindlichen Zellen. Zellzyklusblockade: Die Kombination von Narazaciclib plus Ibrutinib führt zu einer überlegenen Blockade des G1-Zellzyklus sowohl bei Ibrutinib-empfindlichen als auch bei Ibrutinib-resistenten MCL-Zellen.

Metabolische Programmierung: In ibrutinib-resistenten Fällen löst die Synergie zwischen Narazaciclib und Ibrutinib neben der DNA-Schädigung eine metabolische Umprogrammierung aus, die durch die USP24- und P53-Achse vermittelt wird, wie verschiedene Assays zur Bewertung des mitochondrialen Stoffwechsels zeigen. Zusammengenommen deuten diese präklinischen Daten darauf hin, dass Narazaciclib als Einzelwirkstoff eine wichtige Rolle spielt und das Potenzial hat, die Empfindlichkeit von Ibrutinib in BTKi-resistenten Modellen wiederherzustellen, womit das primäre Ziel der Studie erreicht wurde. Eine Kopie des Posters finden Sie auf der Onconova-Website im Bereich Wissenschaftliche Präsentationen".

Rigosertib wird im Rahmen einer von Prüfärzten gesponserten Studienstrategie untersucht, um den Produktkandidaten in mehreren Indikationen zu evaluieren, einschließlich einer Phase-1/2a-Studie zur Dosiseskalation und -erweiterung von oralem Rigosertib in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit KRAS+ nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NCT04263090), ein Phase-2-Programm zur Bewertung einer oralen oder intravenösen Rigosertib-Monotherapie bei fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom mit rezessiver dystropher Epidermolysis bullosa (RDEB-assoziiertes SCC) (NCT0378623, NCT04177498) und eine Phase-2-Studie zur Bewertung von Rigosertib in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem Melanom (NCT05764395).