Die Prothena Corporation plc gab positive Topline-Ergebnisse der Phase-1-Studie mit einer aufsteigenden Einzeldosis (SAD) für PRX005 bekannt. PRX005 ist ein potenziell klassenbester tri-epitopischer Antikörper zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, der spezifisch mit hoher Affinität an die R1-, R2- und R3-Wiederholungen innerhalb der Mikrotubuli-Bindungsregion (MTBR) von Tau bindet und sowohl auf die 3R- als auch die 4R-Isoformen von Tau abzielt. PRX005 ist eines von drei Programmen im Rahmen der globalen neurowissenschaftlichen Forschungs- und Entwicklungszusammenarbeit zwischen Prothena und Bristol Myers Squibb. In dieser ersten randomisierten, placebokontrollierten SAD-Studie am Menschen wurden gesunde Freiwillige (n=19) in drei PRX005-Dosis-Kohorten (niedrige, mittlere oder hohe Dosis) eingeteilt und in einem Verhältnis von 3:1 zwischen Medikament und Placebo randomisiert. Die Studienteilnehmer erhielten eine Einzeldosis von PRX0005 oder Placebo intravenös (IV) und wurden bis zu zwei Monate lang beobachtet.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass alle drei Dosisstufen von PRX005 im Allgemeinen sicher und gut verträglich waren und das primäre Ziel der Phase 1 SAD-Studie erfüllten. Keines der bei der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse (TEAE) war schwerwiegend. Bei anderen Sicherheitsparametern wurden keine klinisch relevanten Veränderungen beobachtet.

PRX005 erfüllte auch die wichtigsten sekundären pharmakokinetischen (PK) und immunogenetischen Endpunkte. Die Plasmakonzentrationen von PRX005 stiegen dosisproportional an. Darüber hinaus wurde die Exposition von PRX005 in der Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) in der Hochdosis-Kohorte gemessen, und aufgrund der robusten Exposition von PRX005 im Liquor (Tag 29 Liquor:Plasma-Verhältnis=0,2%) wird eine erhebliche Zielwirkung im ZNS erwartet.

PRX005 wies ein wünschenswertes Immunogenitätsprofil auf, da keine anhaltenden PRX005-induzierten Antikörper (ADAs) beobachtet wurden. Prothena plant, die Ergebnisse der Phase 1 SAD-Studie auf einer bevorstehenden medizinischen Konferenz vorzustellen. Diese Ergebnisse unterstützen die laufende Phase 1 MAD-Studie mit PRX005 bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit.

Topline-Ergebnisse der Phase 1 MAD-Studie werden bis Ende 2023 erwartet. Tau ist ein Mikrotubuli assoziiertes Protein, das in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten aggregiert und hyperphosphoryliert und so pathologische neurofibrilläre Tangles bildet. Tau-Tangles stellen zusammen mit Amyloid-Beta-Plaques die pathologischen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit dar.

Das Vorhandensein der Tau-Pathologie korreliert stark mit der Neurodegeneration und der kognitiven Beeinträchtigung bei der Alzheimer-Krankheit. Das Muster der Ausbreitung der Tau-Pathologie im gesamten Gehirn lässt vermuten, dass sich die Tau-Pathologie über anatomisch verbundene Bahnen durch eine Übertragung von Zelle zu Zelle ausbreitet - eine Hypothese, die durch mehrere präklinische Studien gestützt wird. Es wird angenommen, dass diese Ausbreitung der Pathologie durch MTBR-tau oseedso vermittelt wird. Im Vergleich zu anderen Anti-Tau-Antikörpern hat PRX005 in mehreren präklinischen Studien eine überlegene Fähigkeit gezeigt, pathogenes Tau zu binden, abzufangen und die zelluläre Internalisierung zu blockieren sowie die nachgeschaltete Neurotoxizität abzuschwächen.

PRX005 ist ein klassenbester Anti-Tau-Antikörper, der spezifisch und mit hoher Affinität an die R1-, R2- und R3-Wiederholungen innerhalb der MTBR von Tau bindet und sowohl die 3R- als auch die 4R-Isoform von Tau angreift. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass MTBR-Tau an der pathologischen Ausbreitung von Tau beteiligt ist. Neurofibrilläre Tangles, die aus fehlgefalteten Tau-Proteinen bestehen, sind zusammen mit Amyloid-Beta-Plaques ein pathologisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit. Die Übertragung von pathogenem extrazellulärem Tau von Zelle zu Zelle und die Anhäufung von pathogenem Tau korrelieren auch mit dem Fortschreiten der Symptomatik und dem klinischen Verfall bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit.

Jüngste Veröffentlichungen deuten darauf hin, dass sich Tau im Laufe des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit über synaptisch verbundene Bahnen im gesamten Gehirn auszubreiten scheint. Man nimmt an, dass diese Ausbreitung der Pathologie durch Tau-Oseeds vermittelt wird, die das MTBR von Tau enthalten. Darüber hinaus wurde kürzlich berichtet, dass das Vorhandensein von MTBR-Fragmenten in der Liquorflüssigkeit in höherem Maße mit Demenzstadien und Tau-Tangles bei der Alzheimer-Krankheit korreliert als Fragmente anderer Tau-Regionen. In der präklinischen Forschung waren Antikörper, die auf diese Tau-Region abzielten, bei der Blockierung der Tau-Aufnahme und der Neurotoxizität überlegen, was mit der Wirksamkeit in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wurde.

In diesen präklinischen Modellen zeigte PRX005 eine signifikante Verringerung der intraneuronalen Tau-Pathologie und einen Schutz vor Verhaltensdefiziten in einem transgenen Tau-Mausmodell sowie eine vollständige Blockade der neuronalen Tau-Internalisierung in vitro. Die Alzheimer-Krankheit ist eine tödliche Krankheit und die häufigste Form der Demenz, die zunehmend schwerwiegende Symptome hervorruft, darunter Verwirrung, Desorientierung, Stimmungs- und Verhaltensänderungen sowie Schwierigkeiten beim Sprechen, Schlucken und Gehen. Weltweit leben schätzungsweise 50 Millionen Menschen mit der Alzheimer-Krankheit oder anderen Demenzerkrankungen.

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste neurodegenerative Störung. Es besteht ein dringender Bedarf an Therapien, die das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen und letztlich verhindern, um diese globale Gesundheitskrise zu bewältigen. Das Portfolio von Prothena für die Alzheimer-Krankheit umfasst Antikörper-Immuntherapien der nächsten Generation, niedermolekulare Wirkstoffe und Impfstoffe, die alle darauf ausgerichtet sind, auf Behandlungen der ersten Generation aufzubauen, um das Behandlungsparadigma voranzutreiben.