ProQR Therapeutics NV gab neue präklinische Daten für seine Axiomer? RNA-Editing-Technologieplattform bekannt. Dazu gehören auch die ersten präklinischen Daten zum Nachweis des Konzepts für das AX-0810 Pipeline-Programm gegen cholestatische Erkrankungen, das auf NTCP abzielt. Die Daten werden im Rahmen einer Postersitzung am 8. Mai 2024 auf der Jahrestagung der American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) vom 7. bis 11. Mai 2024 in Baltimore, Maryland, vorgestellt.

Präklinischer Wirksamkeitsnachweis für AX-0810: AX-0810 ist ein Entwicklungsprogramm für ein Editing-Oligonukleotid (EON), das mit Hilfe der Axiomer-Technologie auf die SLC10A1-RNA abzielt und einen transienten und kontrollierten Ansatz zur Verringerung der Gallensäurekonzentration in der Leber bietet. Durch die spezifische Beeinflussung des Haupttransporters für die Wiederaufnahme von Gallensäuren aus dem Pfortaderkreislauf in die Leber, genannt NTCP (Na-Taurocholat transportierendes Polypeptid, SLC10A1-Gen), stellt das AX-0810-Programm einen vielversprechenden Weg dar, um das Fortschreiten von cholestatischen Erkrankungen zu verbessern. Wie berichtet [ASGCT 2024, P-705], führt die Modulation von NTCP auf verschiedenen Ebenen der Bearbeitung zu einem Anstieg des Biomarkers Gesamtgallensäure im Serum.

Zu den vorgestellten Daten gehören: Axiomer EONs können die Funktion des NTCP-Proteins zur Wiederaufnahme von Gallensäuren spezifisch modulieren, während die Expression des Proteins erhalten bleibt. Es wurde eine starke Korrelation (R2 = 0,51) zwischen der Editierung von NTCP und der Veränderung der Gallensäure im Serum von NHP in vivo festgestellt. Eine frühe Generation von ProQRs Axiomer-Editing-Oligonukleotiden (EONs), EON1, führte zu einem bis zu 29%igen Editing von NTCP in der Leber von nicht-menschlichen Primaten (NHPs) nach einer einzigen Dosis und, was besonders wichtig ist, zu einer 8-fachen Veränderung des Serum-Biomarkers Gallensäuren 72 Stunden nach der Behandlung.

Weitere Optimierungen für EONs, die auf NTCP abzielen, ermöglichten eine bis zu 60%ige Veränderung (in vitro). Die an NHS berichteten Ergebnisse bestätigten die Erkenntnisse aus den In-vitro-Modellen und zeigten die Übertragbarkeit auf andere Modelle. ProQR entwickelt sein AX-0810 Programm, das auf NTCP für cholestatische Erkrankungen abzielt, und plant, das Programm Ende 2024/Anfang 2025 in die Klinik zu bringen.

ProQR erwartet außerdem die folgenden Meilensteine in der Axiomer-Pipeline im Jahr 2024: AX-0810, ein klinischer Entwicklungskandidat, dessen translationale Daten in der zweiten Jahreshälfte 2024 veröffentlicht werden sollen, mit weiteren Details zum Design der klinischen Studie. AX-1412 präklinische Proof-of-Concept-Daten und translationale Daten werden in H2 2024 veröffentlicht, wobei das Programm Ende 2024/Anfang 2025 in die Klinik überführt werden soll. AX-1412 ist das Axiomer-Programm des Unternehmens, das auf B4GALT1 zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen abzielt.