Passage Bio, Inc. Gibt positive klinische Zwischenergebnisse der ersten sechs Patienten mit GM1-Gangliosidose in der Imagine-1-Studie bekannt
Am 14. Dezember 2022 um 13:00 Uhr
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Passage Bio, Inc. gab neue Zwischenergebnisse zur Sicherheit, zu Biomarkern und zur klinischen Entwicklung der Kohorten 1-3 in der klinischen Studie Imagine-1 bekannt. Imagine-1 ist eine globale, offene Phase-1/2-Dosis-Eskalationsstudie mit der AAVhu68-Gentherapie PBGM01, die durch Injektion in die Zisterna magna (ICM) in vier Kohorten pädiatrischer Patienten mit früh- und spätkindlicher GM1-Gangliosidose (GM1) durchgeführt wird. GM1 ist eine seltene, tödliche lysosomale Speicherkrankheit, bei der Mutationen im GLB1-Gen zu einer sehr geringen Aktivität des Enzyms Beta-Galaktosidase (ß-Gal) führen.
Die vorläufigen Daten umfassen sechs behandelte Patienten aus den ersten drei Kohorten. Kohorte 1 (spät infantil, niedrige Dosis), Kohorte 2 (spät infantil, hohe Dosis) und Kohorte 3 (früh infantil, niedrige Dosis) umfassten jeweils zwei Patienten. Die Patienten der Kohorte 4 (frühkindlich, hohe Dosis) wurden bereits behandelt und die Daten werden bis Mitte 2023 erwartet.
Topline-Zwischenergebnisse der Kohorten 1-3 der Imagine-1-Studie: Sicherheit (die Nachbeobachtungszeit der Patienten reichte von drei bis 20 Monaten): Keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs); Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad; Keine klinisch signifikanten Veränderungen der Leberfunktion, die ein Eingreifen erforderten; Keine Hinweise auf eine Toxizität des Dorsalwurzelganglions (DRG) in den Nervenleitfähigkeitsstudien; Keine Komplikationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von ICM. Biomarker: Die Verabreichung von PBGM01 führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der ß-Gal-Aktivität im Liquor, wobei beide Patienten, die die hohe Dosis erhielten (Kohorte 2, spätes Säuglingsalter), einen Anstieg der Enzymaktivität deutlich über dem Ausgangswert aufwiesen: Bei dem ersten Patienten in Kohorte 2 stieg die Enzymaktivität nach 30 Tagen bzw. sechs Monaten um das 4,7- bzw. 3,6-fache gegenüber dem Ausgangswert an; bei dem zweiten Patienten in Kohorte 2 stieg die Enzymaktivität nach 30 Tagen um das 5,2-fache gegenüber dem Ausgangswert an; bei den Patienten, die mit der niedrigen Dosis behandelt wurden, war die Enzymaktivität nach 30 Tagen unterschiedlich hoch und lag nach sechs Monaten zwischen dem 1,2- und 2,8-fachen des Ausgangswertes. Die Verabreichung von PBGM01 führte auch zu einer dosisabhängigen Verringerung der GM1-Gangliosid-Spiegel im Liquor, wobei beide Patienten in Kohorte 2 einen Rückgang der Substratspiegel gegenüber dem Ausgangswert zeigten: Beim ersten Patienten in Kohorte 2 sanken die Werte nach 30 Tagen bzw. sechs Monaten um 30 % bzw. 75 % gegenüber dem Ausgangswert; beim zweiten Patienten in Kohorte 2 sanken die Werte nach 30 Tagen um 21 % gegenüber dem Ausgangswert; bei den Patienten, die mit der niedrigen Dosis behandelt wurden, war das Ansprechen unterschiedlich stark.
Klinische Entwicklung: Patienten mit einer leichteren Entwicklungsverzögerung zum Zeitpunkt der Verabreichung zeigten eine stärkere Reaktion auf die Behandlung mit PBGM01, wie von den Prüfärzten und Betreuern festgestellt wurde; die Patienten 1 (spätkindlich, niedrige Dosis) und 5 (frühkindlich, niedrige Dosis), die beide zu Beginn der Behandlung eine mäßige Entwicklungsverzögerung aufwiesen, zeigten einen Anstieg des Gesamtentwicklungsalters.
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Passage Bio, Inc. ist ein Unternehmen für genetische Arzneimittel im klinischen Stadium, das sich darauf konzentriert, das Leben von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen zu verbessern. Sein klinischer Produktkandidat PBFT02 zielt darauf ab, den Progranulinspiegel zu erhöhen, um die lysosomale Funktion wiederherzustellen und das Fortschreiten der Krankheit bei einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen zu verlangsamen. PBFT02 nutzt ein Adeno-assoziiertes Viruskapsid, um ein funktionelles Granulin-Gen (GRN), das für Progranulin kodiert, über die Cisterna Magna in das Gehirn zu bringen. Die Hauptindikation für PBFT02 ist die frontotemporale Demenz (FTD), die durch Progranulin-Mangel verursacht wird, oder FTD-GRN. Die Entwicklungsprogramme bestehen aus PBFT02 zur Behandlung von FTD-GRN, PBFT02 zur Behandlung von FTD-C9orf72 und amyotropher Lateralsklerose sowie PBFT02 zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Zu seinen klinischen Produktkandidaten gehören PBGM01, PBKR03 und PBML04. Es verfügt über ein unbenanntes präklinisches Forschungsprogramm, das mehrere potenzielle Behandlungsziele für die Huntington-Krankheit erforscht.