Paradigm Biopharmaceuticals Ltd. gibt erfolgreichen primären Endpunkt in Phase 2-Studie bekannt. Paradigm untersucht in der klinischen Phase-2-Studie PARA_OA_008 eine Reihe wichtiger sekundärer und explorativer Endpunkte, darunter: Korrelation zwischen den Veränderungen der Biomarker in der Synovialflüssigkeit und den klinischen Ergebnissen; Veränderungen bei einem oder mehreren Biomarkern in der Synovialflüssigkeit vom Ausgangswert bis zu 6 Monaten; Veränderungen beim WOMAC-Schmerz, der Funktion, der Steifheit und dem globalen Eindruck des Patienten von der Veränderung (PGIC) vom Ausgangswert zu bestimmten Zeitpunkten; und MRT-Veränderungen in Knochen und Gelenken. Die Studienteilnehmer wurden gebeten, ihre Schmerzwerte zu Beginn der Studie anhand des WOMAC-Arthrose-Indexes anzugeben.

Nachdem die Patienten mit der Behandlung begonnen hatten, wurden ihre Schmerzwerte zu festgelegten Zeitpunkten von Tag 11 bis zu 12 Monaten gemessen, wobei Tag 56 der festgelegte Endpunkt für die WOMAC-Bewertung war. In Para_OA_008 beträgt die mittlere prozentuale Veränderung des WOMAC-Schmerzes gegenüber dem Ausgangswert 50% im Vergleich zu 30%, p=0,05 für zweimal wöchentliches iPPS bzw. Placebo. Die mittlere prozentuale Veränderung der WOMAC-Funktion gegenüber dem Ausgangswert beträgt 50% im Vergleich zu 25%, p=0,017 für zweimal wöchentliches iPPS im Vergleich zu Placebo.

Eine Zwischenanalyse der Auswirkungen der iPPS-Behandlung bei Hunden mit natürlich auftretender OA hat positive Trends ergeben. Diese laufende Studie besteht aus 21 Hunden verschiedener Rassen, die im U-Vet Werribee Animal Hospital, Victoria, Australien, zur Beurteilung der Lahmheit vorgestellt wurden. Hunde beiderlei Geschlechts mit entweder radiologisch und/oder klinisch definierter OA des Knies/der Kniescheibe (hintere Gliedmaßen) oder des Ellbogens (vordere Gliedmaßen) werden nach und nach untersucht und in einem Verhältnis von 2:1 entweder der Behandlung mit iPPS oder der Kochsalzlösung (Placebo) zugeteilt, um insgesamt 14 mit iPPS behandelte Hunde und 7 Kontrollhunde zu erhalten.

Die Studie zur OA bei Hunden zielt darauf ab, den In-vivo-Wirkungsmechanismus von iPPS zu bestätigen und potenzielle Ergebnisse der Krankheitsmodifikation zu definieren. Die wichtigsten Daten dieser Studie sind Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8 und Woche 26 in Bezug auf: i) die Gelenkfunktion, gemessen an der prozentualen Körpergewichtsverteilung (BWD%) in der betroffenen Gliedmaße, gemessen durch den TPI%. ii) Biomarker der Gelenkdegeneration in der Synovialflüssigkeit und im Serum; und iii) strukturelle Veränderungen, bestimmt durch die klinischen OA-Scores, bewertet durch Röntgenaufnahmen und MRT.

Frühe Zwischenbeobachtungen bei neun osteoarthritischen Hunden, die 6 Wochen lang wöchentlich subkutanes iPPS in einer Dosis von 3 mg/kg (entspricht einer Dosis von 1,7 mg/kg beim Menschen) erhalten hatten, zeigten Folgendes: i) Sieben von neun mit iPPS behandelten Hunden hatten in Woche 8 eine klinisch bedeutsame Verbesserung der betroffenen Gliedmaße, gemessen am TPI% im Vergleich zum Ausgangswert. ii) Eine mittlere prozentuale Veränderung (Verbesserung) des TPI% gegenüber dem Ausgangswert von 10,08% wurde für die betroffene Hintergliedmaße (n=5) und 5,6% für die betroffene Vordergliedmaße (n=4) beobachtet. Ein durchschnittlicher Anstieg des TPI% um 5% wird als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen (16,17).

iii) Hunde zeigten eine Reaktion auf die iPPS-Behandlung mit Veränderungen der Biomarker für den Knorpelabbau in der Synovialflüssigkeit. Die Konzentrationen des Aggrecan-Abbau-Neoepitops (ARG), dem hündischen Äquivalent des menschlichen ARGS, waren in den Synovialgelenken von 3/4 mit iPPS behandelten Hunden reduziert. Diese Ergebnisse stützen die in vivo MoA, da iPPS das Enzym ADAMTS-5 hemmt, das Aggrecan im Knorpel abbaut, um ARG zu produzieren (18).

Außerdem ist bekannt, dass der Abbau der Knorpelmatrix bei OA Hyaluronsäure (HA) in die Synovialflüssigkeit freisetzt (19). In dieser Studie wiesen 4/4 Hunde nach der iPPS-Behandlung verringerte HA-Werte auf. iv) Die Analyse der Serum-Biomarker zeigte, dass 3/6 Hunde eine Verringerung von ARG im Serum und 5/9 Hunde eine Verringerung von HA im Serum aufwiesen, was die Wirkung von iPPS auf diese in der Synovialflüssigkeit beobachteten Biomarker unterstützt.

Darüber hinaus wurde im Serum nachgewiesen, dass 7/9 mit iPPS behandelte Hunde auf die Behandlung mit verringerten Konzentrationen von C3M (einem Abbaufragment von Kollagen Typ III) reagierten, 6/9 Hunde hatten niedrigere Konzentrationen von CTX-I (einem Abbaufragment von Kollagen Typ I) und 4/9 Hunde hatten verringerte Konzentrationen von CTX-II (einem Abbauprodukt von Kollagen Typ II) (20).