Paradigm Biopharmaceuticals Ltd. gab bekannt, dass der primäre Endpunkt erreicht wurde und zusätzlich eine signifikante Verbesserung der Schmerz- und Funktionswerte des Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) für injizierbares iPPS in der klinischen Phase-2-Studie PARA_OA_008 nachgewiesen wurde. Die Daten von Tag 56, die von einer unabhängigen klinischen Forschungsorganisation analysiert wurden, zeigen, dass sich die Biomarker der Synovialflüssigkeit in der iPPS-Behandlungsgruppe gegenüber dem Ausgangswert verändert haben. iPPS wirkte sich auf mehrere in der Synovialflüssigkeit gemessene Biomarker aus.

Die Verringerung des Nervenwachstumsfaktors (NGF) deutet auf iPPS-Mechanismen hin, die mit der Schmerzlinderung zusammenhängen. Die Verringerung der TNF- und IL-6-Werte deutet auf mechanistische Auswirkungen auf Entzündungswege hin. Die Verringerung von COMP und ARGS und der Anstieg von TIMP-1 liefern wichtige Erkenntnisse über die Wirkungsmechanismen von iPPS, die sich auf den Erhalt des Knorpels und eine mögliche Veränderung der Krankheit auswirken.

In allen Fällen waren die Veränderungen der synovialen Biomarker bei den mit iPPS behandelten Probanden am Tag 56 im Vergleich zur Placebo-Kontrolle günstig. Die iPPS-Behandlung zeigte am Tag 56 statistisch signifikante Verbesserungen bei Schmerzen, Funktion, Steifheit und den WOMAC-Gesamtwerten für zweimal wöchentliches iPPS im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Der Anteil derer, die eine Verbesserung der Schmerzen um 30% bzw. 50% erreichten, lag bei 73% bzw. 60%. iPPS wurde in dieser randomisierten, placebokontrollierten Studie gut vertragen. Bei keinem der Patienten, die iPPS oder Placebo erhielten, traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf oder waren von besonderem Interesse.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, die alle leicht ausgeprägt und selbstlimitierend waren. Paradigm freut sich auch, vorläufige Daten von neun Hunden vorstellen zu können, die im Rahmen des laufenden Hundemodells für natürlich auftretende OA mit iPPS behandelt wurden. Die ersten Daten dieser Studie zeigen einen Trend zur funktionellen Verbesserung bei osteoarthritischen Hunden nach der Behandlung mit iPPS sowie einen Trend zur Verringerung der knorpelabbauenden Biomarker lokal im Gelenk (Synovialflüssigkeit) und systemisch (Serum).

Die derzeitigen OA-Therapien wie Paracetamol, Opioide und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) sowie intraartikuläre Medikamente wie Kortikosteroide und Hyaluronsäure konzentrieren sich ausschließlich auf die Behandlung von Symptomen, da es keine etablierten krankheitsmodifizierenden Therapien gibt (3). Aufgrund der Unzufriedenheit der Patienten mit den derzeitigen OA-Behandlungen(4) besteht ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf an neuen Therapien, die die Schmerzen wirksam lindern, die Gelenkfunktion verbessern und das Fortschreiten der OA in Verbindung mit einer Verbesserung der Symptome aufhalten können. Ein DMOAD ist definiert als ein Medikament, das "den natürlichen Verlauf der Krankheitsprogression verändert, indem es die strukturelle Veränderung der Gelenke aufhält und die Symptome lindert, indem es entweder die Schmerzen reduziert oder die körperliche Funktion verbessert"(3).

Die klinische Phase-2-Studie PARA_OA_008 soll die Behandlungseffekte von iPPS auf Biomarker in der Synovialflüssigkeit untersuchen, die mit OA-bedingten Schmerzen, Entzündungen und dem Fortschreiten der Erkrankung beim Menschen in Zusammenhang stehen. Die Studie bewertet auch die Wirkung von iPPS auf diese Biomarker in Serum und Urin und untersucht jede Korrelation mit den Biomarkern der Synovialflüssigkeit. In einer früheren klinischen Phase-2b-Studie beobachtete Paradigm Veränderungen bei den Biomarkern COMP, ADAMTS-5 und CTX-II im Serum und Urin, was vielversprechende Signale für die Wirkungsmechanismen von iPPS auf den Gelenkerhalt liefert.

In der klinischen Studie PARA_OA_008 wurden die Probanden (n=61) randomisiert und erhielten entweder eine subkutane Injektion von 2 mg/kg iPPS zweimal wöchentlich, iPPS einmal wöchentlich plus eine Placebo-Injektion oder zwei Placebo-Injektionen über 6 Wochen. Die Patienten hatten eine mittelschwere bis schwere Arthritis mit Kellgren Lawrence (KL) Grad 2-4 (wobei 4 der Höchstwert ist, der auf eine schwere OA hinweist) und WOMAC-Schmerzwerte von 4,6 bis 10 zu Beginn der Studie. Bei dieser klinischen Studie der Phase 2 handelt es sich um eine explorative Studie, die nicht auf eine statistische Signifikanz ausgerichtet ist.

Ziel ist es, neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu gewinnen, um die Hypothese zu testen, dass iPPS lokal im Kniegelenk von OA-Patienten wirkt, und Daten darüber zu erhalten, ob Veränderungen der Biomarker mit dem klinischen Ergebnis (WOMAC-Schmerz- und Funktionsbewertungen) korrelieren. Weitere Untersuchungen zur Korrelation von Biomarkern im Serum und Urin sowie weitere längerfristige klinische Ergebnisse sind in Arbeit. Die australische klinische Studie, die an zwei Standorten in Victoria und NSW durchgeführt wird, zielt darauf ab, Daten über die mittelfristigen struktur- und symptommodifizierenden Wirkungen von iPPS bei Knie-OA zu sammeln.

Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 in drei Behandlungsgruppen eingeteilt (19 randomisiert auf zweimal wöchentliches iPPS, 20 randomisiert auf einmal wöchentliches iPPS plus einmal wöchentlicher Placebo-Injektion, 22 randomisiert auf zweimal wöchentliches Placebo). Von den 61 Patienten hatten 48 (78%) einen KL-Grad von 3 bis 4, und die durchschnittlichen WOMAC-Basisscores lagen bei 6,6 für Schmerzen und 6,9 für die Funktion. iPPS wirkt nachweislich entzündungshemmend, indem es die Wirkung proinflammatorischer Zytokine wie TNF und IL-1 in einem zellulären Modell der OA bei Hunden blockiert(5), die Expression von NGF, einem Schmerzmediator, in differenzierten menschlichen Osteozyten hemmt, die aus subchondralen Knochenproben stammen, die im Rahmen einer Arthroplastik bei Knie-OA entnommen wurden(6), und indem es knorpelabbauende Enzyme hemmt, von denen bekannt ist, dass sie eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten der OA spielen(7).

In kleinen klinischen Studien mit 114 bzw. 20 Teilnehmern hat sich gezeigt, dass PPS bei Patienten mit Knie-OA die Schmerzen reduziert und die Gelenkfunktion verbessert(8,9).