NeuroBo Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass präklinische Daten darauf hindeuten, dass DA-1241, ein neuartiger Agonist des G-Protein-gekoppelten Rezeptors 119 (GPR119), in Kombination mit Semaglutid (Wegovy®) die Leberfibrose verbessert und additive hepatoprotektive Wirkungen in präklinischen Modellen der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) im Vergleich zu einer der beiden Behandlungen allein zeigt. Mitglieder des Dong-A ST Research Center und des Auftragsforschungsinstituts Gubra werden die Daten in zwei Posterpräsentationen auf dem EASL-Kongress 2024, der vom 5. bis 8. Juni in Mailand, Italien, stattfindet, sowie virtuell vorstellen. Die auf dem EASL präsentierten Daten untermauern die präklinischen Belege dafür, dass die Aktivierung von GPR119 durch DA-1241 therapeutisches Potenzial zur Verringerung von Lebersteatose, Entzündung und Fibrose sowie zur Verbesserung der Glukosekontrolle besitzt.

Die Daten zeigen auch mehr als nur additive Effekte auf metabolische, biochemische und histologische Endpunkte bei GAN DIO-MASH-Mäusen, was das therapeutische Potenzial einer dualen Ausrichtung auf die GPR119- und GLP1R-Funktion bei MASH mit Leberfibrose unterstreicht. Männliche C57BL/6JRj-Mäuse wurden vor Beginn der Behandlung 36 Wochen lang mit der GAN-Diät gefüttert. Nur Mäuse mit bioptisch bestätigter GAN DIO-MASH (Steatose-Score =3, lobulärer Entzündungs-Score =2, Fibrosestadium F2-F3) wurden für die Behandlung stratifiziert (n=14-15 pro Gruppe).

GAN DIO-MASH-Mäuse erhielten 8 Wochen lang einmal täglich eine Behandlung mit Vehikel, DA-1241 (100 mg/kg, PO) oder Semaglutid (30 nmol/kg, SC) allein oder in Kombination. Vergleiche innerhalb der Probanden (vor vs. nach der Behandlung) wurden für den histopathologischen NAFLD Activity Score (NAS) und das Fibrosestadium der Leberbiopsie durchgeführt.

Zu den endgültigen quantitativen Endpunkten gehörten die Plasma-/Leberbiochemie, die Leberhistomorphometrie und die RNA-Sequenzierung. DA-1241 war gewichtsneutral und hatte keinen Einfluss auf das Lebergewicht. Im Gegensatz dazu reduzierte Semaglutid das Körpergewicht um etwa 25% und verbesserte die Hepatomegalie bei GAN DIO-MASH-Mäusen mit oder ohne Kombinationsbehandlung.

In der Kombinationsgruppe kam es zu keinem zusätzlichen Gewichtsverlust im Vergleich zu Semaglutid allein. Jede Monotherapie verbesserte die Plasmatransaminasen und die Lebercholesterinwerte, wobei die Kombinationstherapie eine weitere Verbesserung im Vergleich zu den Monotherapien brachte. Die Monotherapie mit DA-1241 und Semaglutid verbesserte jeweils die NAS (=2 Punkte) bei 21% der Mäuse, während die Kombinationstherapie zu deutlichen Verbesserungen führte (=2 Punkte bei 80% der Mäuse und =1 Punkt bei allen Mäusen), die auf eine Verringerung der Werte für Steatose und lobuläre Entzündungen zurückzuführen waren.

Entsprechend förderte die Kombinationstherapie synergistisch die quantitative Histologie für Steatose (%-Fläche der Leberlipide, % lipidbeladene Hepatozyten) im Vergleich zu den Monotherapien. Während die Behandlungen die quantitativen Marker für Fibrose (PSR, Col1a1) nicht signifikant beeinflussten, senkten DA-1241 und Semaglutid in der Monotherapie die a-SMA-Werte, was auf eine additive hemmende Wirkung auf die Fibrogenese hindeutet, die sich in der Kombinationstherapie noch weiter verbesserte. Die Transkriptomanalyse der Leber zeigte einen signifikanten Anstieg der Anzahl unterschiedlich exprimierter Gene mit auffälligen Veränderungen im Lipidstoffwechsel, bei der Chemokinsignalisierung und bei den Faserproteinen nach der Kombinationstherapie im Vergleich zu den Monotherapien.

Mäuse mit Leberfibrose wurden durch Fütterung mit westlicher Ernährung in Verbindung mit CCl4-Injektionen erzeugt. Nach der Verabreichung von CCl4 zweimal wöchentlich über 3 Wochen erhielten die Mäuse mit erhöhten ALT-Plasmaspiegeln DA-1241 (oral) oder Semaglutid (subkutan) allein und in Kombination über 4 Wochen. Am Ende der Behandlung reduzierte Semaglutid das Körpergewicht um etwa 17% (p < 0,05 vs.

Vehikelkontrolle), während DA-1241 (-2,8%) kaum Wirkung zeigte. In der Kombinationsgruppe kam es zu keinem zusätzlichen Gewichtsverlust (-19%, p < 0,05) im Vergleich zu Semaglutid allein. Nach vierwöchiger Behandlung wiesen drei mit dem Medikament behandelte Gruppen signifikant niedrigere Plasma-ALT-Werte auf als die Vehikel-Kontrollgruppe, was auf eine Linderung der Leberschäden hindeutet.

Die Ablagerung von Kollagenfasern war bei den mit dem Medikament behandelten Mäusen im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe auffällig. DA-1241 oder Semaglutid allein verringerten jedoch die kollagen-positive Fläche im Vergleich zu der mit dem Vehikel behandelten Gruppe (17,8%, 17,1% vs. 25,8%, p < 0,05), und ihre Kombinationstherapie bewirkte eine weitere Verringerung auf 6,05% (p < 0,05) im Vergleich zu jeder Behandlung allein, was sich in den Veränderungen des Fibrose-Scores widerspiegelte.

Der Hydroxyprolin-Gehalt der Leber und die Genexpression verschiedener Kollagen-Subtypen (Col1a1, Col3a1, Col5a1, Col6a1) waren ebenfalls entsprechend verändert, was die positiven Kombinationswirkungen gegen die Fibrogenese der Leber unterstützt. Bemerkenswert ist, dass die Genexpression von Hedgehog-interacting protein (Hhip), einem Suppressor der hepatischen Stellatzellenaktivierung, bei Mäusen mit Leberfibrose niedriger war als bei normalen Mäusen und durch DA-1241 oder Semaglutid allein erhöht wurde. Interessanterweise stellte die Kombinationstherapie die Genexpression von Hhip vollständig wieder her.

Darüber hinaus wurde die Expression von Entzündungszytokinen (Tnfa, IL1b, Ccl2, Cxcl10) durch jede Monotherapie signifikant reduziert, und die Kombinationsbehandlung reduzierte die Genexpression von Tnfa und Cxcl10 stärker als die Monotherapie. Diese Daten deuten darauf hin, dass sich auch der Entzündungszustand der Leber verbessert hat. DA-1241 ist ein neuartiger Agonist des G-Protein-gekoppelten Rezeptors 119 (GPR119) mit Entwicklungsmöglichkeiten als Einzel- und/oder Kombinationstherapie sowohl für MASH als auch für Typ-2-Diabetes (T2D).

Der Agonismus von GPR119 im Darm fördert die Freisetzung der wichtigen Darmpeptide GLP-1, GIP und PYY. Diese Peptide spielen eine weitere Rolle im Glukosestoffwechsel, im Fettstoffwechsel und bei der Gewichtsabnahme. DA-1241 hat positive Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel, das Lipidprofil und die Leberentzündung, was durch die in präklinischen In-vivo-Studien nachgewiesene potenzielle Wirksamkeit unterstützt wird.

Das therapeutische Potenzial von DA-1241 wurde in mehreren präklinischen Tiermodellen von MASH und T2D nachgewiesen, in denen DA-1241 die Lebersteatose, Entzündung und Fibrose reduzierte und die Glukosekontrolle verbesserte. Darüber hinaus wurde DA-1241 in Phase 1a- und 1b-Studien sowohl von gesunden Freiwilligen als auch von Patienten mit T2DM gut vertragen.