Madrigal Pharmaceuticals, Inc. gab die Ergebnisse neuer Analysen der Phase-3-Studie MAESTRO-NASH zu Rezdiffra bekannt, die auf dem EASL-Kongress vorgestellt werden, der vom 5. bis 8. Juni 2024 in Mailand, Italien, stattfindet. Rezdiffra ist ein einmal täglich oral einzunehmender, auf die Leber gerichteter Schilddrüsenhormonrezeptor (THR)-ß-Agonist, der auf die Hauptursachen von NASH abzielt. Es ist das erste zugelassene Medikament für die Behandlung von NASH.

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Biopsiestudie MAESTRO-NASH erreichte Rezdiffra sowohl die Verbesserung der Fibrose als auch die Auflösung von NASH als primäre Endpunkte. 80% der mit Rezdiffra 100 mg behandelten Patienten erfuhren eine Verbesserung oder Stabilisierung der Fibrose. Rezdiffra ist in Verbindung mit einer Diät und körperlicher Bewegung für die Behandlung von Erwachsenen mit nicht zirrhotischer NASH mit mäßiger bis fortgeschrittener Leberfibrose (entsprechend den Fibrosestadien F2 bis F3) indiziert. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in laufenden Bestätigungsstudien abhängig gemacht werden.

Eine KI-gesteuerte Fibrose-Bewertungsmethode, qFibrosis (Histoindex), hat auf der Grundlage der SteatoSITE-Datenbank 30 spezifische Fibrose-Merkmale auf NASH-Leberbiopsien identifiziert, die für das Fortschreiten der Zirrhose und der dekompensierten Zirrhose prädiktiv sein können. SteatoSITE enthält integrierte klinische und pathologische Daten von 940 Fällen aus dem gesamten NASH-Spektrum mit Ergebnisdaten aus der elektronischen Gesundheitsakte und dem vom Pathologen zugewiesenen Fibrosestadium und der RNA der Ausgangsbiopsie. In einer Analyse der MAESTRO-NASH-Daten, die in einer bahnbrechenden Präsentation auf dem EASL vorgestellt wurde, zeigte der qFibrosis-Gesamtscore eine hochsignifikante Verbesserung der Fibrose unter der Rezdiffra-Behandlung und ein geringeres Fortschreiten der Fibrose im Vergleich zu Placebo; die Ergebnisse waren mit den Bewertungen der Pathologen vergleichbar.

Es wurden sechs qFibrosis-Progressionsmerkmale mit den stärksten Korrelationen zwischen dem Scoring des Pathologen bei Studienbeginn und den nicht-invasiven Tests identifiziert. In Woche 52 zeigten Patienten, die mit Rezdiffra behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo eine Verringerung dieser Schlüsselmerkmale, wobei die deutlichsten Verringerungen in der F3-Population auftraten. Bei der Analyse der nicht-invasiven Testergebnisse von MAESTRO-NASH wurden Veränderungen bei der vibrationsgesteuerten transienten Elastographie (VCTE; ein ultraschallbasiertes Maß für die Lebersteifigkeit, ein Surrogat für Fibrose), dem kontrollierten Dämpfungsparameter (CAP; ein vom Ultraschall abgeleitetes Maß für den Fettgehalt in der Leber) und die Magnetresonanztomographie-Protonendichte-Fettfraktion (MRI-PDFF; ein MRI-basiertes Maß für den Triglyceridgehalt in der Leber) wurden in den Gruppen Rezdiffra 80 mg, Rezdiffra 100 mg und Placebo untersucht.

Die mittels VCTE gemessene Lebersteifigkeit verbesserte sich bei den mit Rezdiffra behandelten Patienten im Laufe der Zeit (bis zu drei Jahre) im Vergleich zu Placebo, wobei beide Dosierungen eine ähnliche dauerhafte Reaktion zeigten. Nach drei Jahren hatten 91% der mit Rezdiffra behandelten Patienten eine verbesserte oder stabile Lebersteifigkeit, verglichen mit 9%, bei denen die Lebersteifigkeit um =30% zunahm. Auch die CAP-Verbesserung war im Laufe der Zeit stabil, wobei beide Rezdiffra-Dosierungen über drei Jahre hinweg ein ähnlich dauerhaftes Ansprechen zeigten.

Die Verbesserungen der CAP und der MRI-PDFF bei den mit Rezdiffra behandelten Patienten sagten das Erreichen einer Verbesserung der Fibrose und der Auflösung der NASH in der Histologie voraus. Die Verbesserungen von CAP und MRI-PDFF bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, sagten jedoch keine Verbesserung der Fibrose voraus, was die Bedeutung der Reduzierung des Leberfetts direkt in den Hepatozyten durch den THR-ß-Agonismus unterstreicht. In der ersten Analyse der Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL) von Patienten, die an der MAESTRO-NASH-Studie teilnahmen, wurden die Veränderungen der HRQL-Scores gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die Rezdiffra im Vergleich zu Placebo erhielten, bewertet und zwischen Patienten mit und ohne Biopsieansprechen verglichen.

In den Wochen 24 und 52 kam es bei Patienten, die Rezdiffra in beiden Dosierungen erhielten, zu einer Verbesserung der HRQL-Werte im Bereich Sorgen des Chronic Liver Disease Questionnaire-NASH. In Woche 52 erfuhren die mit Rezdiffra behandelten Patienten, die eine Verbesserung der Fibrose oder eine Auflösung der NASH erreichten, eine Verbesserung in mehreren HRQL-Domänen, einschließlich der Domänen für Sorge, Gesundheitsstress und Stigma. Der Verbesserung der HRQL bei den Rezdiffra-Biopsie-Respondern stand keine vergleichbare Verbesserung in der Placebogruppe gegenüber.

Biopsie-Responder mit einer Fibrose im Stadium F3 bei Studienbeginn hatten ähnliche oder sogar noch ausgeprägtere Verbesserungen der HRQL im Vergleich zu den Respondern mit einer F2 oder F1B Fibrose bei Studienbeginn. Die erste Analyse der Rezdiffra-Behandlung bei MetALD umfasste 75 Patienten aus der Phase-3-Studie MAESTRO-NASH, bei denen zusätzlich zur NASH ein erheblicher Alkoholkonsum vermutet wurde. Die Patienten mit wahrscheinlicher MetALD wurden auf der Grundlage von Carbohydrate Deficient Transferrin (CDT), einem Biomarker für chronischen Alkoholkonsum, der im Verlauf der Studie erhoben wurde, und von Phosphatidylethanol-Tests (PEth) identifiziert, die bei Patienten mit Verdacht auf erhöhten Alkoholkonsum durchgeführt wurden.

Die mit Rezdiffra behandelten Patienten in der MetALD-Gruppe erreichten Raten der Fibroseverbesserung und der Auflösung der Steatohepatitis, die mit den positiven Ergebnissen vergleichbar waren, die in der gesamten MAESTRO-NASH-Population und bei Patienten mit NASH mit geringem Alkoholkonsum beobachtet wurden. In der MetALD-Gruppe zeigten 88% der mit Rezdiffra 100 mg behandelten Patienten und 81% der mit Rezdiffra 80 mg behandelten Patienten eine =30%ige Verringerung des MRI-PDFF gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 14% in der Placebogruppe. MAESTRO-NASH ist eine laufende Phase-3-Studie, an der 1759 Patienten mit durch Biopsie bestätigter NASH teilnehmen.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von 1:1:1 auf die einmal tägliche Gabe von Rezdiffra in einer Dosis von 80 mg oder 100 mg oder Placebo verteilt. Die beiden primären Endpunkte in Woche 52 waren die Auflösung von NASH ohne Verschlechterung der Fibrose und eine Verbesserung der Fibrose um mindestens ein Stadium ohne Verschlechterung des NAFLD-Aktivitätsscores. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert.

Die Patienten, die an der MAESTRO-NASH-Studie teilnehmen, werden nach dem ersten 52-wöchigen Behandlungszeitraum bis zu 54 Monate lang weiterbehandelt, um die klinischen Ergebnisse der Lebererkrankung zu erfassen und zu messen, einschließlich des Fortschreitens der Zirrhose bei der Biopsie und der Leberdekompensation sowie der Gesamtmortalität. Der 54-monatige Teil der Studie soll bestätigende Daten liefern, die, falls sie positiv ausfallen, dazu beitragen, den klinischen Nutzen von Rezdiffra zu bestätigen und die Zulassung zu unterstützen.