Pfizer Inc. und Genmab A/S gaben bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) den ergänzenden Zulassungsantrag für Biologika (supplemental Biologics License Application, sBLA) zur Umwandlung der beschleunigten Zulassung von TIVDAK® (Tisotumab vedotin-tftv) in eine Vollzulassung für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem Gebärmutterhalskrebs mit Fortschreiten der Erkrankung bei oder nach einer Erstlinientherapie angenommen hat. Dem Antrag wurde ein vorrangiges Prüfverfahren mit einem PDUFA-Zieldatum (Prescription Drug User Fee Act) am 9. Mai 2024 gewährt. Die sBLA stützt sich auf Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der globalen, randomisierten Phase-3-Studie innovaTV 301 (NCT04697628), in der TIVDAK bei Patienten mit zuvor behandeltem rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs im Vergleich zur Chemotherapie ein überlegenes Gesamtüberleben (OS), progressionsfreies Überleben (PFS) und eine bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) nach Einschätzung des Prüfarztes zeigte.

Das Sicherheitsprofil von TIVDAK in innovaTV 301 entsprach seinem bekannten Sicherheitsprofil, wie es in der US-Verschreibungsinformation dargestellt ist. Im Oktober 2023 wurden die Ergebnisse der innovaTV 301-Studie im Rahmen eines Präsidentensymposiums auf dem Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO) vorgestellt. Die U.S. Verschreibungsinformationen für TIVDAK enthalten eine BOXED WARNING für Augentoxizität sowie die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: periphere Neuropathie, Blutungen, Pneumonitis, schwere Hautnebenwirkungen und embryofetale Toxizität.

Weitere wichtige Sicherheitsinformationen finden Sie weiter unten. TIVDAK wurde im September 2021 von der FDA in den USA im beschleunigten Verfahren zugelassen. Die beschleunigte Zulassung basiert auf dem Ansprechen des Tumors und der Dauerhaftigkeit des Ansprechens in der zulassungsrelevanten einarmigen klinischen Phase-2-Studie innovaTV 204, in der TIVDAK als Monotherapie bei Patienten mit zuvor behandeltem rezidiviertem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs untersucht wurde.

Die Daten aus innovaTV 301 werden die Einreichung von Zulassungsanträgen weltweit unterstützen. Bei der innovaTV 301-Studie (NCT04697628) handelt es sich um eine globale, 1:1 randomisierte, offene Phase-3-Studie, in der TIVDAK (Tisotumab Vedotin - Tftv) im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Topotecan, Vinorelbin, Gemcitabin, Irinotecan oder Pemetrexed) bei 502 randomisierten Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs untersucht wird, die zuvor eine oder zwei systemische Therapien erhalten haben. Eingeschlossen sind Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs mit Plattenepithel-, Adenokarzinom- oder Adenosquamose-Histologie und Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer Behandlung mit einer Chemotherapie-Doublette +/- Bevacizumab und einem Anti-PD-(L)1-Wirkstoff (falls zugelassen).

Der primäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben. Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind das progressionsfreie Überleben, die bestätigte objektive Ansprechrate, die Zeit bis zum Ansprechen und die Dauer des Ansprechens, wie vom Prüfarzt beurteilt, sowie die Sicherheit und die Lebensqualität. Die Studie wurde von Seagen, das kürzlich von Pfizer übernommen wurde, in Zusammenarbeit mit Genmab, dem European Network of Gynaecological Oncological Trial Groups (ENGOT, Studiennummer ENGOT cx-12) und der Gynecologic Oncology Group (GOG) Foundation (Studiennummer GOG 3057) sowie anderen weltweiten kooperativen Gruppen für gynäkologische Onkologie durchgeführt.

TIVDAK® (tisotumab vedotin-tftv) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das sich aus dem menschlichen monoklonalen Antikörper von Genmab gegen den Tissue Factor (TF) und der ADC-Technologie von Pfizer zusammensetzt, bei der ein durch Proteasen abspaltbarer Linker verwendet wird, der den Mikrotubuli-Disruptor Monomethyl-Auristatin E (MMAE) kovalent an den Antikörper bindet. Die Bestimmung der TF-Expression ist nicht erforderlich. Nicht-klinische Daten deuten darauf hin, dass die krebshemmende Wirkung von Tisotumab Vedotin-Tftv auf die Bindung des ADC an TF-exprimierende Krebszellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-TF-Komplexes und der Freisetzung von MMAE durch proteolytische Spaltung.

MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk von sich aktiv teilenden Zellen, was zum Stillstand des Zellzyklus und zum apoptotischen Zelltod führt. In vitro vermittelt Tisotumab Vedotin-Tftv auch die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose und die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität. TIVDAK ist in den USA für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem Gebärmutterhalskrebs mit Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie zugelassen.

Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Ansprechrate auf den Tumor und der Dauerhaftigkeit des Ansprechens zugelassen. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigenden Studien abhängig gemacht werden. TIVDAK verursachte Veränderungen des Hornhautepithels und der Bindehaut, was zu Veränderungen des Sehvermögens, einschließlich schwerem Sehverlust, und Hornhautgeschwüren führte.

Führen Sie eine augenärztliche Untersuchung zu Beginn der Studie, vor jeder Einnahme und bei klinischer Indikation durch. Halten Sie sich an die Prämedikation und die erforderliche Augenpflege vor, während und nach der Infusion. Setzen Sie TIVDAK bis zur Besserung ab und nehmen Sie die Behandlung je nach Schweregrad wieder auf, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie sie endgültig ab.

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen: In klinischen Studien traten bei 60% der mit TIVDAK behandelten Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs Augennebenwirkungen auf. Die häufigsten waren konjunktivale Nebenwirkungen (40%), trockenes Auge (29%), Hornhautnebenwirkungen (21%) und Blepharitis (8%). Augennebenwirkungen des Grades 3 traten bei 3,8% der Patienten auf, darunter schwere ulzerative Keratitis bei 3,2% der Patienten.

Ein Patient erlitt eine ulzerative Keratitis mit Perforation, die eine Hornhauttransplantation erforderlich machte. Fälle von Symblepharon wurden bei Patienten mit anderen Tumorarten berichtet, die mit TIVDAK in der empfohlenen Dosis behandelt wurden. In innovaTV 204 traten bei 4% der Patienten Veränderungen der Sehschärfe auf 20/50 oder schlechter auf, darunter 1% der Patienten, die eine Veränderung der Sehschärfe auf 20/200 erfuhren.

Bei 75% der Patienten, bei denen eine Verschlechterung der Sehschärfe auf 20/50 oder schlechter auftrat, kam es zu einer Heilung, darunter auch bei dem Patienten, bei dem die Sehschärfe auf 20/200 abnahm. Überweisen Sie die Patienten zu einem Augenarzt für eine augenärztliche Untersuchung, einschließlich einer Untersuchung der Sehschärfe und einer Spaltlampenuntersuchung, zu Beginn der Behandlung, vor jeder Einnahme und wenn es klinisch angezeigt ist. Halten Sie sich an die Prämedikation und die erforderliche Augenpflege, um das Risiko von Nebenwirkungen am Auge zu verringern.

Überweisen Sie Patienten bei neuen oder sich verschlechternden Augensymptomen umgehend an einen Augenarzt. Halten Sie die Dosis zurück, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie TIVDAK dauerhaft ab, je nach Schwere der unerwünschten Reaktion. Unerwünschte Wirkungen: Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 43% der Patienten auf; die häufigsten (=3%) waren Ileus (6%), Blutungen (5%), Lungenentzündung (4%), PN, Sepsis, Verstopfung und Pyrexie (jeweils 3%). Tödliche Nebenwirkungen traten bei 4% der Patienten auf, die TIVDAK erhielten, darunter septischer Schock, Pneumonitis, plötzlicher Tod und Multisystemorganversagen (jeweils 1%).

Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen der Behandlung führten, traten bei 13% der Patienten auf, die TIVDAK erhielten; die häufigsten (=3%) waren PN (5%) und Hornhautnebenwirkungen (4%). Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, traten bei 47% der Patienten auf; die häufigsten (=3%) waren PN (8%), konjunktivale Nebenwirkungen (4%) und Blutungen (4%).