Ipsen und GENFIT haben die vollständigen Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ELATIVE bekannt gegeben, die in einer späten mündlichen Sitzung (Abstract #484, Montag, 13. November um 16.45 EST) auf der American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht werden. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des Prüfpräparats Elafibranor, eines oralen, dualen PPAR a,d-Agonisten, als potenzielle neue Behandlungsklasse für Patienten mit der seltenen, autoimmunen cholestatischen Lebererkrankung primär biliäre Cholangitis (PBC). Die Ergebnisse zeigen statistisch signifikante Verbesserungen bei den Biomarkern für das Fortschreiten der Krankheit bei den wichtigsten Endpunkten. Ein signifikanter Behandlungsvorteil wurde beim primären zusammengesetzten Endpunkt erzielt, indem ein 47%iger placebobereinigter Unterschied (P < 0,001) zwischen den Patienten unter Elafibranor 80 mg (51%) und den Patienten unter Placebo (4%), die ein biochemisches Ansprechen erreichten, nachgewiesen wurde.

In der Studie ist ein biochemisches Ansprechen definiert als alkalische Phosphatase (ALP) < 1,67 x obere Grenze der Norm (ULN), ein ALP-Abfall = 15% und Gesamtbilirubin (TB) = ULN nach 52 Wochen. ALP und Bilirubin sind wichtige Prädiktoren für das Fortschreiten der PBC-Krankheit. Eine Senkung beider Werte kann auf eine verringerte cholestatische Schädigung und eine verbesserte Leberfunktion hinweisen.

Nur die Patienten, die Elafibranor erhielten, erreichten in Woche 52 eine Normalisierung der ALP-Werte (obere Grenze der Norm 104 U/L bei Frauen und 129 U/L bei Männern) (15% gegenüber 0% Placebo, P=0,002), einem wichtigen sekundären Endpunkt der Studie. Die signifikante biochemische Wirkung von Elafibranor, gemessen an der ALP-Reduktion, wurde durch Daten untermauert, die zeigen, dass die ALP-Werte im Vergleich zum Ausgangswert schnell sanken, und zwar bereits in Woche 4 in der Elafibranor-Gruppe, und dass sie bis Woche 52 anhielten, wobei die ALP-Werte unter Elafibranor im Vergleich zu Placebo um 41% sanken. ELATIVE untersuchte die Wirkung der Behandlung mit Elafibranor auf den Pruritus (starken Juckreiz) anhand von drei separaten, von den Patienten berichteten Endpunkten.

Beim wichtigsten sekundären Endpunkt, dem PBC Worst Itch NRS Score, war die beobachtete Verringerung des Juckreizes unter Elafibranor im Vergleich zu Placebo statistisch nicht signifikant (LS-Mittelwert, ?1,93 gegenüber ?1,15; Differenz, ?0,78; 95% CI, ?1,99 bis 0,42; P=0,20). Zur Bewertung des Juckreizes wurden zwei weitere sekundäre, von den Patienten berichtete Ergebnisgrößen herangezogen, und es wurde eine stärkere Verringerung des Juckreizes unter Elafibranor im Vergleich zu Placebo in Woche 52 beobachtet, und zwar in der Juckreiz-Domäne des PBC-40-Fragebogens zur Lebensqualität (LS-Mittelwertdifferenz -2,3; 95% KI, -4,0 bis -0,7) und im 5-D-Juckreiz-Gesamtscore (LS-Mittelwertdifferenz, -3,0; 95% KI, -5,5 bis -0,5). PBC ist eine seltene, autoimmune, cholestatische Lebererkrankung, von der etwa neun Frauen auf einen Mann betroffen sind.

Eine Ansammlung von Gallenflüssigkeit und Giftstoffen (Cholestase) und chronische Entzündungen führen zu einer irreversiblen Fibrose (Vernarbung) der Leber und zur Zerstörung der Gallengänge. Es handelt sich um eine lebenslange Erkrankung, die sich im Laufe der Zeit verschlimmern kann, wenn sie nicht wirksam behandelt wird, was zu einer Lebertransplantation und in einigen Fällen zu einem vorzeitigen Tod führt. Die PBC beeinträchtigt das tägliche Leben der Patienten durch lähmende Symptome, zu denen am häufigsten Juckreiz und Müdigkeit gehören.

Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen, die sowohl das Fortschreiten der Krankheit als auch die lebensbeeinträchtigenden Symptome wirksam bekämpfen können. Elafibranor wurde in der Studie gut vertragen. Bei einem ähnlichen Prozentsatz der Patienten in der Behandlungsgruppe und in der Placebogruppe traten unerwünschte Ereignisse, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, schwere oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, auf. Zu den unerwünschten Ereignissen, die bei >10% der Patienten und häufiger unter Elafibranor als unter Placebo auftraten, gehörten Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Elafibranor hat ein gut dokumentiertes Sicherheitsprofil in einer breiten Patientenpopulation und steht im Einklang mit den kumulativen Sicherheitsdaten früherer Elafibranor-Studien in anderen Indikationen, einschließlich NASH.