Gain Therapeutics, Inc. präsentierte neue präklinische Daten aus seinem Gaucher Disease (GD) Programm. Diese Ergebnisse wurden im Rahmen einer Late-Breaking-Abstract-Präsentation auf dem 18. jährlichen WORLDSymposium zur Erforschung lysosomaler Erkrankungen vorgestellt, das am 7. und 11. Februar 2022 im Manchester Grand Hyatt in San Diego, Kalifornien, stattfindet. Die Daten, die in GD-iPSC-abgeleiteten dopaminergen Neuronen gewonnen wurden, zeigen, dass die getesteten Verbindungen den Spiegel des GCase-Proteins erhöhen, phosphoryliertes Alpha-Synuclein abbauen und den autophagischen Fluss steigern. Die Auswirkung der STARs-Behandlung auf die lysosomale Funktion wurde anhand von Studien an zwei verschiedenen Modellen vorgestellt – den aus GD-iPSC abgeleiteten dopaminergen Neuronen und einem BE(2)-M17 dopaminergen-ähnlichen Neuronenmodell, das eine mutierte GBA exprimiert. Die Präsentation mit dem Titel “Development of Structurally Targeted Allosteric Regulators for the Treatment of Neuronopathic Gaucher Disease” zeigte die folgenden Ergebnisse: Oral bioverfügbare und hirngängige Leit-STARs haben vielversprechende Wirkungen in relevanten In-vitro-Modellen von GD gezeigt. Erhöhte Gesamt- und lysosomale GCase in dopaminergen Neuronen von WT und GD. Verringertes pathogenes p-a-Synuclein129 in dopaminergen WT- und GD-Neuronen. Induzierte die Bildung von Autophagosomen und erhöhte den autophagischen Fluss, wodurch die lysosomale Funktion in dopaminergen WT- und GD-Neuronen verbessert wurde. Erhöhte den GCase-Proteinspiegel in GD-Makrophagen. Wirksame Verringerung der Produktion von Entzündungszytokinen durch GD-Makrophagen. Die Gaucher-Krankheit ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch eine mangelhafte Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase (GCase) gekennzeichnet ist, das durch das GBA1-Gen kodiert wird. Dieser Mangel führt zu einer toxischen Anhäufung von Substraten in der Leber, der Milz, dem Knochenmark und dem Nervensystem. Jüngste Erkenntnisse zeigen, dass mutierte GBA1-Neuronen lysosomale Veränderungen, eine gestörte autophagische Clearance, eine Ansammlung von Proteinaggregaten und eine erhöhte Anfälligkeit für den Zelltod aufweisen. Ein gezielter Eingriff in diese Mechanismen könnte daher die neurologischen Symptome verbessern oder sogar verhindern. Derzeit zugelassene Behandlungen für GD können die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, so dass ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf für die Entwicklung neuartiger neuartiger Therapien besteht, die auf neuronopathische GD abzielen können.