G1 Therapeutics, Inc. gab die Daten für das Jahr 2023 bekannt, die seine kurz- und langfristigen Indikationen und potenziellen zukünftigen Behandlungsparadigmen für einige der aggressivsten und refraktärsten Krebsarten vorantreiben sollen, darunter metastasierendes Kolorektalkarzinom (mCRC), Blasen- oder Urothelkarzinom (mUC) und dreifach negativer Brustkrebs (TNBC). Trilaciclib, ein intravenös verabreichter transienter CDK4/6-Hemmer, ist die erste Therapie ihrer Klasse, die darauf abzielt, das Knochenmark und die Funktion des Immunsystems während einer zytotoxischen Therapie zu erhalten, um die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern. Je nach Tumorart und Chemotherapie kann dieses mechanistische Profil den Patienten Vorteile in Form von Myeloprotektion und/oder Anti-Tumor-Wirksamkeit bringen.

Sein Wirkmechanismus, der die allgemeine Immunantwort durch Verbesserung der langfristigen Immunüberwachung verbessert, eignet sich für längerfristige Endpunkte wie das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. Ergebnisse der klinischen Studie werden im ersten Quartal 2023 erwartet PRESERVE 1: 1L mCRC Zulassungsstudie der Phase 3 im Februar 2023: Primärer Endpunkt (Myeloprotektion). Das Unternehmen erwartet, im Februar 2023 erste Ergebnisse der laufenden PRESERVE1-Studie bei Patienten mit mCRC zu veröffentlichen, die Trilaciclib vor der Behandlung mit FOLFOXIRI und Bevacizumab erhalten haben.

Diese Daten werden die primären Myeloprotektionsendpunkte schwere Neutropenie während der Induktion und Dauer der schweren Neutropenie in den Zyklen 1-4, die Auswirkung von Trilaciclib auf Diarrhöe des Grades 3 oder 4 sowie erste von Patienten berichtete Ergebnisdaten umfassen. Wenn diese Daten positiv ausfallen, werden sie als Grundlage für eine enge Zusammenarbeit mit der FDA und anderen Gesundheitsbehörden dienen, um die Zulassung von Trilaciclib als myeloprotektives Mittel bei Patienten mit mCRC zu erweitern. Im Vergleich zum Markt für kleinzelliges Lungenkarzinom im extensiven Stadium ist der Markt für kolorektales Karzinom deutlich größer und hat eine längere Therapiedauer (ES-SCLC: 3 Monate vs. mCRC: 6-12 Monate). Außerdem haben CRC-Patienten oft eine bessere Prognose, was den aggressiveren therapeutischen Ansatz der FOLFOXIRI-Triplett-Therapie erleichtert.

Klinische Studienergebnisse werden im zweiten Quartal 2023 erwartet Phase 2 ADC-Studie bei Patienten mit refraktärem TNBC Anti-Tumor-Wirksamkeit. Weitere Daten aus der laufenden Studie von G1 mit Trilaciclib, das vor dem ADC Sacituzumab Govitecan-Hziy bei Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC verabreicht wird, werden für das zweite Quartal 2023 erwartet und werden Endpunkte zur Anti-Tumor-Wirksamkeit umfassen, die am primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemessen werden. Erste Ergebnisse, die im 4Q22 veröffentlicht wurden, zeigten das Potenzial von Trilaciclib, die mit Sacituzumab Govitecan-Hziy verbundenen unerwünschten Ereignisse zu reduzieren. Erste Daten zu den ersten 18 Patienten zeigen einen klinisch bedeutsamen On-Target-Effekt von Trilaciclib, der die Raten mehrerer unerwünschter Ereignisse im Vergleich zum zuvor veröffentlichten Sicherheitsprofil von Sacituzumab Govitecan-Hziy als Monotherapie aus der ASCENT-Studie reduziert (>50%). Dazu gehören Myelosuppression (Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie) sowie Durchfall und möglicherweise Alopezie aufgrund des Vorhandenseins von CDK4/6-exprimierenden Zellen in der Darmkrypta und den Haarfollikeln.

Phase-2-Studie zum Wirkmechanismus (MOA) bei Patienten mit neoadjuvantem TNBC Pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) und Verbesserung des Immunsystems in der Mikroumgebung des Tumors: Die Vorlage eines umfassenderen Datensatzes aus dieser Phase-2-Studie mit 24 Patienten wird für das 2. Quartal 23 erwartet, und zwar aus Analysen des sekundären Endpunkts der pathologischen vollständigen Ansprechrate zum Zeitpunkt der endgültigen Operation und der Sicherheit von Trilaciclib in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie. Zusätzliche Analysen werden den immunbasierten Wirkmechanismus einer Einzeldosis von Trilaciclib weiter aufklären. Erste Ergebnisse des primären Endpunkts des immunbasierten Wirkmechanismus, die auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2022 vorgestellt wurden, zeigten günstige Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors durch eine Einzeldosis von Trilaciclib-Monotherapie, gemessen an einem Anstieg des Verhältnisses von CD8+ T-Zellen im Vergleich zu regulatorischen T-Zellen (Tregs).

Mitte 2023 erwartete Ergebnisse der klinischen Studie PRESERVE 3: 1L Blasenkrebs (mUC) Phase 2 Studie Antitumor-Wirksamkeit. Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, einschließlich des primären Endpunkts der Anti-Tumor-Wirksamkeit von Trilaciclib in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie und dem Checkpoint-Inhibitor Avelumab als Erhaltungstherapie, gemessen am PFS, werden für Mitte 2023 erwartet. Die im Januar 2023 vorgelegten ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die bestätigte objektive Ansprechrate zum Stichtag zwischen den Armen vergleichbar war. Eine längerfristige Nachbeobachtung ist erforderlich, um weitere Anti-Tumor-Endpunkte zu charakterisieren, einschließlich der Dauer des bestätigten objektiven Ansprechens und des PFS.

Die Sicherheit wird laufend vom Datenüberwachungsausschuss (DMC) überprüft, der empfohlen hat, die Studie wie geplant fortzusetzen. Obwohl die Studie noch in den Kinderschuhen steckt, entspricht das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Trilaciclib, das vor einer Chemotherapie verabreicht wird, im Allgemeinen dem Profil, das bei Patienten zu erwarten ist, die mit Gemcitabin plus Cisplatin/Carboplatin und Avelumab zur Erhaltungstherapie bei zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom behandelt werden. In der zweiten Hälfte des Jahres 2023 erwartete klinische Studienergebnisse PRESERVE 2: 1L metastasiertes TNBC Zulassungsstudie der Phase 3 2H23: Gesamtüberleben.

Eine Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben (OS) bei 70% der Ereignisse wird derzeit in 2H23 erwartet, um die Wirkung von Trilaciclib auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit TNBC zu bewerten, wenn es vor der Behandlung mit Gemcitabin und Carboplatin (GC) verabreicht wird. Wenn die Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens den Schwellenwert der statistischen Signifikanz erreicht, der für die Zwischenbewertung erforderlich ist, die zeigt, dass Trilaciclib eine überlegene Wirksamkeit beim Gesamtüberleben hat, wird die Studie beendet und die Daten werden berichtet. Darüber hinaus wird das Unternehmen die Daten mit den Gesundheitsbehörden im Hinblick auf einen möglichen Zulassungsantrag für diese Indikation diskutieren.

Diese Studie baut auf den grundlegenden Daten der Phase 2 auf, die eine statistisch signifikante und medizinisch bedeutsame Verbesserung der Überlebenszeit in den beiden Armen zeigten, die Trilaciclib vor GC erhielten, verglichen mit einem Arm, der GC allein erhielt (HR: 0,31 bzw. 0,40). PRESERVE 1: Phase-3-Zulassungsstudie für 1L mCRC 4Q23: Antitumor-Wirksamkeit: G1 erwartet die Veröffentlichung erster PFS-Daten aus PRESERVE 1 zur Kombination von Trilaciclib, das vor FOLFOXIRI und Bevacizumab verabreicht wird, für das 4Q23. Diese Daten aus den fünf laufenden Phase-2- und zulassungsrelevanten Phase-3-Studien zu Trilaciclib werden die strategische Ausrichtung des Unternehmens bestimmen, das potenzielle Synergiepotenzial von Trilaciclib verdeutlichen und im Falle eines positiven Ergebnisses als Grundlage für die Suche nach weiteren Indikationen jenseits des kleinzelligen Lungenkrebses im fortgeschrittenen Stadium dienen, beginnend mit mCRC, das Anfang 2024 zugelassen werden könnte.