Exscientia plc gab bekannt, dass zwei Abstracts auf dem bevorstehenden Kongress 2023 der European Society for Medical Oncology (ESMO) vom 20. bis 24. Oktober 2023 in Madrid, Spanien, präsentiert werden. Diese Daten unterstreichen, wie Exscientia KI-Design und neuartige translationale Forschungsfähigkeiten zusammenbringen kann, um qualitativ bessere Arzneimittelkandidaten zu entwickeln. Dies ermöglicht es auch, die Patientenpopulationen zu identifizieren, die den größten potenziellen Nutzen haben, lange bevor klinische Studien beginnen.

539 ist ein neuartiger, potenter, selektiver und reversibler LSD1-Inhibitor, der in der präklinischen Forschung als Monotherapie oder in Kombination mit der Standardtherapie für onkologische und hämatologische Indikationen wie akute myeloische Leukämie (AML) und kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) untersucht wird. Unter Verwendung von menschlichem Primärmaterial und der von Exscientia entwickelten Plattform für Präzisionsmedizin bestätigte das Unternehmen die allgemeine Wirksamkeit von '539 und zeigte, dass '539 die Expression von AML-Zelldifferenzierungsmarkern induziert, wenn es ex vivo auf primärem AML-Patientengewebe angewendet wird. Es werden Kombinationsdaten mit Erstlinien-AML und zielgerichteten Therapien vorgestellt.

Charakterisierung von EXS73565, einem potenten und selektiven MALT1-Inhibitor mit geringem Wechselwirkungsrisiko und Potenzial bei Lymphomen. Exscientia hat generatives Design, maschinelles Lernen und Molekulardynamik eingesetzt, um '565, einen potenten und selektiven allosterischen MALT1-Inhibitor mit einem differenzierten Profil und einem geringen Risiko für Arzneimittelinteraktionen und Hyperbilirubinämie, präzise zu entwickeln. Präklinisch führte die Exposition gegenüber '565 zu einer begrenzten Hemmung von UGT1A1, einem Enzym, das am Bilirubin-Stoffwechsel beteiligt ist.

Dieser Ansatz hat das Potenzial, Sicherheitsvorteile im Vergleich zu anderen MALT1-Inhibitoren im klinischen Stadium zu bieten, die ein hohes UGT1A1-Hemmungs- und Hyperbilirubin-Toxizitätsrisiko aufweisen. Eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums wurde für '565 in vivo bei aktivierten B-Zellen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (ABC-DLBCL) in Xenograft-Modellen beobachtet. Signifikante synergistische Effekte wurden für die Kombination von '565 und dem BTK-Inhibitor Ibrutinib in einem Xenotransplantationsmodell mit geringer Empfindlichkeit für einen der beiden Einzelwirkstoffe beobachtet.

Insgesamt bietet das Profil von '565 das Potenzial für die klinische Erforschung der MALT1-Hemmung als Monotherapie und/oder in Kombination mit anderen zielgerichteten Wirkstoffen bei hämatologischen Malignomen.