Exelixis, Inc. und Sairopa B.V. gaben bekannt, dass die Unternehmen eine exklusive klinische Entwicklungs- und Optionsvereinbarung für ADU-1805 geschlossen haben, einen potenziell klassenbesten monoklonalen Antikörper, der auf SIRPa abzielt. SIRPa, das auf myeloischen Zellen exprimiert wird, interagiert mit CD47 auf der Oberfläche von Krebszellen und blockiert die Fähigkeit von Makrophagen, Tumorzellen durch Phagozytose zu beseitigen, und hemmt die Präsentation von Tumorantigenen für T-Zellen. Die Blockierung von SIRPa hat das Potenzial, die Fähigkeit des Immunsystems, Tumore anzugreifen, zu verbessern, indem es eine wichtige immunsuppressive Komponente der Mikroumgebung des Tumors angreift.

ADU-1805 wirkt gegen alle menschlichen SIRPa-Allele, was es ihm ermöglichen könnte, eine breitere Patientenpopulation anzusprechen als andere SIRPa-gerichtete Therapien. ADU-1805 wurde außerdem so optimiert, dass es bevorzugt an SIRPa im Vergleich zu anderen Mitgliedern der SIRP-Familie bindet, was seine Fähigkeit, Immunzellen zu stimulieren, verbessern könnte.

SIRPa wird auf der Oberfläche von Makrophagen und anderen myeloischen Zellen exprimiert, die ein wesentlicher Bestandteil der Mikroumgebung des Tumors sind und vermutlich zu einem immunsuppressiven Umfeld beitragen. SIRPa interagiert mit CD47, das auf der Oberfläche von Krebszellen exprimiert wird, und hemmt die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP), den Prozess, durch den das Immunsystem Tumorzellen, an die therapeutische Antikörper gebunden sind, aus dem Körper entfernt. Die Hemmung der ADCP kann die Wirksamkeit von Therapien auf Antikörperbasis einschränken.

Die Blockade von SIRPa verstärkt auch die Aufnahme von Tumorantigenen, die durch zytotoxische Ansätze wie Strahlen- oder Chemotherapie induziert werden, und verbessert die Antigenpräsentation, was in Kombination mit anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren die Immunantwort gegen den Tumor verstärken soll. Mehrere auf CD47 abzielende Therapien befinden sich in der Entwicklung und haben sowohl als Einzelwirkstoffe als auch in Kombination mit opsonisierenden Antikörpern klinische Wirksamkeit gezeigt. Die breite Expression von CD47 in gesundem Gewebe und die CD47-Inaktivierung von T-Zellen hat jedoch zu erheblichen Toxizitäten geführt, darunter Anämie und Thrombozytopenie.

Im Gegensatz dazu weist SIRPa ein begrenzteres Expressionsmuster auf, das rote Blutkörperchen und Blutplättchen ausschließt, und hat das Potenzial für ein besseres Sicherheitsprofil im Vergleich zu Anti-CD47-Therapien. Finanzielle Erwägungen: Im Rahmen der Vereinbarung zahlt Exelixis an Sairopa eine Vorauszahlung in Höhe von 40 Millionen US-Dollar und weitere 70 Millionen US-Dollar in Form von kurzfristigen Meilensteinen für eine Option auf eine exklusive, weltweite Lizenz zur Entwicklung und Vermarktung von ADU-1805 und anderen Anti-SIRPa-Antikörpern sowie für bestimmte Ausgaben, die Sairopa bei der Durchführung von vordefinierten klinischen Studien der Phase 1 mit ADU-1805 während der Optionsfrist entstehen. Sairopa hat Anspruch auf zusätzliche erfolgsabhängige Entwicklungsmeilensteinzahlungen während des Optionszeitraums.

Nach Abschluss der vordefinierten klinischen Studien hat Exelixis das Recht, seine Option gegen eine Ausübungsgebühr von 225 Millionen US-Dollar auszuüben. Wenn Exelixis die Option ausübt, hat Sairopa Anspruch auf zusätzliche Zahlungen bei Erreichen bestimmter klinischer, kommerzieller und umsatzbezogener Meilensteine sowie auf gestaffelte Lizenzgebühren auf den weltweiten Nettoumsatz.