Deciphera Pharmaceuticals, Inc. gab die Präsentation zusätzlicher Daten aus der geplanten explorativen Analyse der klinischen Phase-3-Studie INTRIGUE zu QINLOCK® bekannt, bei der zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) von Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) verwendet wurde, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden. Die Präsentation mit dem Titel oMutational heterogeneity of imatinib resistance and efficacy of ripretinib vs sunitinib in patients with gastrointestinal stromal tumor: ctDNA analysis from INTRIGUEo wurde von Sebastian Bauer, M.D., Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen und Deutsches Krebskonsortium auf der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Plenary Series Session vorgestellt. Ergebnisse der ctDNA-Analyse: Ein exploratives Ziel der Phase-3-Studie INTRIGUE bei GIST-Patienten, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden, war die Bewertung der Anti-Tumor-Wirksamkeit von QINLOCK in Abhängigkeit vom primären und sekundären KIT-Mutationsstatus zu Studienbeginn.

Das periphere Vollblut zu Studienbeginn wurde mit Guardant360, einem 74-Gene ctDNA-Sequenzierungstest für Flüssigbiopsien, analysiert. Zu den wichtigsten Ergebnissen der vorgestellten Analyse gehören die folgenden: Mutationsuntergruppen: Von den 453 Patienten in der gesamten intent-to-treat-Population (ITT) wurde bei 362 Patienten, für die auswertbare Proben zur Verfügung standen, die ctDNA zu Studienbeginn analysiert. ctDNA wurde in 280 Proben nachgewiesen und KIT-Mutationen wurden bei 213 Patienten entdeckt.

Bei Patienten mit einer primären KIT-Exon 11-Mutation: 52 Patienten hatten zusätzliche Mutationen nur im KIT-Exon 17/18. 41 Patienten hatten zusätzliche Mutationen nur im KIT-Exon 13/14. 22 Patienten hatten zusätzliche Mutationen sowohl im KIT-Exon 13/14 als auch im Exon 17/18.

Wirksamkeitsergebnisse der ctDNA-Analyse: Bei Patienten mit Mutationen nur in KIT Exon 11 und Exon 17/18 war der klinische Nutzen von QINLOCK im Vergleich zu Sunitinib deutlich besser. QINLOCK zeigte ein medianes PFS (mPFS) von 14,2 Monaten im Vergleich zu 1,5 Monaten in der Sunitinib-Gruppe (Hazard Ratio [HR] 0,22, nominaler p-Wert < 0,0001). QINLOCK zeigte eine bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) von 44,4% (n=12 von 27) im Vergleich zu 0% für Sunitinib (nominaler p-Wert 0,0001).

Das OS für den QINLOCK-Arm hat keinen Medianwert erreicht, während Patienten, die in den Sunitinib-Arm randomisiert wurden, ein medianes OS (mOS) von 17,5 Monaten hatten (HR 0,34, nominaler p-Wert 0,0061). Nur bei Patienten mit Mutationen in KIT Exon 11 und 13/14 war der klinische Nutzen von Sunitinib gegenüber QINLOCK wesentlich besser. QINLOCK zeigte ein mPFS von 4 Monaten im Vergleich zu 15 Monaten für den Sunitinib-Arm (HR 3,94, nominaler p-Wert 0,0005).

QINLOCK zeigte eine bestätigte ORR von 9,5% (n=2 von 21) im Vergleich zu 15% (n=3 von 20) für Sunitinib (nominaler p-Wert 0,5922). QINLOCK wies eine mOS von 24,5 Monaten auf, während die Patienten, die in den Sunitinib-Arm randomisiert wurden, keinen Medianwert erreichten (HR 1,75, nominaler p-Wert 0,2085). Sicherheit und Verträglichkeit: QINLOCK war im Allgemeinen gut verträglich und die Sicherheitsprofile stimmten mit der primären Analyse der INTRIGUE-Studie überein.

Nur bei Patienten mit Mutationen in KIT Exon 11 und Exon 17/18 traten in der QINLOCK-Gruppe im Vergleich zu Sunitinib weniger behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades 3-4 auf (33% gegenüber 50%). Auf der Grundlage der Ergebnisse der ctDNA-Analyse und der Gespräche mit der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) plant das Unternehmen, die zulassungsrelevante klinische Phase-3-Studie INSIGHT zu QINLOCK im Vergleich zu Sunitinib bei GIST-Patienten in der Zweitlinientherapie mit Mutationen nur in KIT-Exon 11 und 17/18 zu beginnen. In der geplanten Studie werden etwa 54 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhalten entweder QINLOCK 150 mg einmal täglich oder Sunitinib 50 mg einmal täglich für vier Wochen, gefolgt von zwei Wochen ohne Sunitinib.

Der primäre Endpunkt ist das PFS, das durch eine unabhängige radiologische Untersuchung anhand der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 Kriterien bestimmt wird. Das Unternehmen geht davon aus, dass die INSIGHT-Studie in der zweiten Hälfte des Jahres 2023 beginnen wird. Über die INSIGHT-Studie: Bei der geplanten klinischen INSIGHT-Studie der Phase 3 handelt es sich um eine randomisierte, globale, multizentrische, offene Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von QINLOCK im Vergleich zu Sunitinib bei GIST-Patienten, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden und ausschließlich Mutationen im KIT-Exon 11 und 17/18 aufweisen (ausgenommen Patienten mit Mutationen in den KIT-Exons 9, 13 oder 14).

In der Studie werden 54 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhalten entweder QINLOCK 150 mg einmal täglich oder Sunitinib 50 mg einmal täglich für vier Wochen, gefolgt von zwei Wochen ohne Sunitinib. Der primäre Endpunkt ist das PFS, das durch eine unabhängige radiologische Überprüfung anhand der modifizierten RECIST 1.1-Kriterien bestimmt wird. Zu den sekundären Endpunkten gehören die ORR, die durch eine unabhängige radiologische Untersuchung unter Verwendung der modifizierten RECIST 1.1-Kriterien bestimmt wird, und das OS.

Über die INTRIGUE-Studie: Die klinische Phase-3-Studie INTRIGUE ist eine randomisierte, globale, multizentrische, offene Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von QINLOCK im Vergleich zu Sunitinib bei Patienten mit GIST, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden. In der Studie wurden 453 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder QINLOCK 150 mg einmal täglich oder Sunitinib 50 mg einmal täglich für vier Wochen, gefolgt von zwei Wochen ohne Sunitinib. Wie bereits berichtet, wurde in der Studie der primäre Wirksamkeitsendpunkt des PFS, der durch eine unabhängige radiologische Überprüfung anhand der modifizierten RECIST 1.1-Kriterien bestimmt wurde, nicht erreicht.

Der statistische Analyseplan sah eine hierarchische Testreihenfolge vor, die zunächst die Patienten mit einer primären KIT-Exon-11-Mutation und dann die gesamte Patientenpopulation mit der Absichtserklärung zur Behandlung (AP) untersuchte. Bei Patienten mit einer primären KIT-Exon-11-Mutation (n=327) zeigte QINLOCK ein mPFS von 8,3 Monaten im Vergleich zu 7,0 Monaten für den Sunitinib-Arm (HR 0,88, p=0,360). Obwohl aufgrund der Regeln der hierarchischen Testreihenfolge nicht formell getestet, zeigte QINLOCK in der AP-Population ein mPFS von 8,0 Monaten im Vergleich zu 8,3 Monaten im Sunitinib-Arm (HR 1,05, nominal p=0,715).

QINLOCK war im Allgemeinen gut verträglich. Im Vergleich zu Sunitinib traten bei weniger Patienten im QINLOCK-Arm unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4 auf (41,3% gegenüber 65,6%).